Открыт новый механизм контроля аппетита

Натюрморт с фруктами и омаром, Ян Давидс де Хем, 2-я четверть XVII в.
Wallace Collection
Корейские
ученые на модели плодовой мушки Drosophila
melanogaster обнаружили новый
механизм регуляции пищевого поведения
с участием хорошо известной молекулы.
Выяснилось, что кофермент тетрагидробиоптерин
(BH4), который участвует в
метаболизме ароматических аминокислот
и биосинтезе нейромедиаторов дофамина
и серотонина, необходим для предотвращения
переедания. Мушки с нарушенным синтезом
этого вещества ели больше своих здоровых
сородичей и накапливали больше жира, а
добавление в пищу BH4
возвращало их аппетит к нормальному.
BH4 оказался задействован
в контроле аппетита на уровне центральной
нервной системы, блокируя выброс
нейронами регуляторных молекул. Статья
опубликована в журнале PLOS
Biology.
У млекопитающих центр контроля аппетита расположен в гипоталамусе. Вышестоящий центр — дугообразное ядро — содержит две группы нейронов, выделяющих факторы, которые действуют на нижележащие центр голода и центр насыщения. Нейропептид Y подавляет центр насыщения и вызывает чувство голода, а другой ключевой пептид, продукт расщепления проопиомеланокортина, наоборот, подавляет центр голода и стимулирует центр насыщения. Сигналы о достаточном количестве энергии в гипоталамус приходят «снизу», от пищеварительной системы и жировой ткани. Ключевым регулятором энергетического баланса в организме является небольшой белковый гормон лептин. Этот гормон вырабатывается клетками жировой ткани, когда запасы жира достигают определенного критического значения. Синтез лептина определяет долговременный контроль аппетита (в отличие от кратковременных стимулов в течение дня, которые определяются другими гормонами). Когда жировые запасы иссякают, лептин перестает синтезироваться, и стимулируется пищевое поведение, направленное на их пополнение. Обе группы нейронов дугообразного ядра гипоталамуса имеют рецепторы лептина. Связываясь с ними, лептин ингибирует синтез нейропептида Y и стимулирует синтез проопиомеланокортина, таким образом, подавляя аппетит непосредственно через центральную нервную систему. Однако далеко не всегда у людей с избыточным весом встречается недостаток лептина, и скорее всего, это не единственный механизм, по которому жировая ткань может регулировать собственное пополнение.
Система контроля аппетита довольно консервативна, и аналоги лептиновой системы и ключевых нейропептидов есть даже у дрозофилы. В поисках обратной связи между жировой тканью и мозгом, исследователи из Института науки и технологии в Южной Корее выбрали плодовую мушку в качестве объекта исследований, — с ней можно легко и быстро проводить различные генетические манипуляции, не спрашивая при этом разрешения у этического комитета.
На первом этапе исследования ученые провели широкомасштабный поиск молекулярных мишеней, «выключение» которых с помощью регуляторных РНК вызывало бы изменения в пищевом поведении. Они обнаружили, что снижение активности генов, кодирующих ферменты синтеза тетрагидробиоптерина (BH4) в жировой ткани у мушек, привело к тому, что мушки стали потреблять больше сладкой воды и запасать больше жира. Добавление BH4 привело к возвращению аппетита в норму. Подавление активности фермента, участвующего в биосинтезе BH4 в мозге, также приводило к повышению потребления сладкой воды, однако выключение рецепторов пептида F, аналогичного человеческому нейропептиду Y возвращало мухам нормальный аппетит.
Проведя еще несколько контрольных экспериментов, ученые сделали вывод, что BH4 контролирует тягу к еде путем блокирования выброса нейропептида F соответствующими нейронами в мозге дрозофилы. Проще говоря, BH4 не дает мозгу подать сигнал о том, что ему хочется есть, а синтез BH4 обеспечивается жировой тканью. Как именно контролируется последний, авторы работы не выяснили, однако они показали, что снижение калорийности пищи приводит к повышению ее потребления и снижению экспрессии ферментов биосинтеза BH4 в жировой ткани, т.е. система сбалансирована и чутко реагирует на поступление энергии.
У людей недостаток синтеза BH4 приводит к тяжелым расстройствам, таким как умственная отсталость и проблемы с сердечно-сосудистой системой, а также к одной из форм фенилкетонурии. Тем не менее, эти проявления можно облегчить приемом препаратов, содержащих тетрагидробиоптерин. Пока никто из исследователей не обращал внимания, входит ли в список нарушений, связанных с BH4, лишний вес (хотя, у пациентов с фенилкетонурией разного происхождения, лишний вес обнаруживается довольно часто). Возможно, после выхода этой работы на мушках, связь BH4 и ожирения заинтересует и клинических специалистов.
Избыточный вес и ожирение являются основными факторами риска для ряда хронических заболеваний, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания и рак. По данным ВОЗ, в 2014 году почти два миллиарда взрослых людей имели избыточный вес. Сейчас большинство людей на планете живет в странах, где ожирение убивает больше людей, чем недоедание.
Дарья Спасская