Найден ген любви к алкоголю

Международная группа исследователей обнаружила ген, ассоциированный с тягой к алкоголю. Ген β-Klotho кодирует белок, входящий в состав рецептора к печеночному гормону FGF21, который снижает тягу к алоголю и сладкому. Вариант этого гена, встречающийся примерно у 40 процентов популяции, связан с пониженной тягой к алкоголю. Статья опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Употребление алкоголя зависит от двух основных факторов: социального окружения человека и его индивидуальной предрасположенности. Исследования близнецовым методом показали, что индивидуальная предрасположенность к употреблению спиртного представляет собой наследуемый признак: у монозиготных близнецов при прочих равных условиях (то есть в одинаковом социальном окружении) паттерны употребления спиртного более сходны, чем у дизиготных. Предрасположенность к употреблению алкоголя при этом является комплексным признаком, то есть определяется не одним геном, а несколькими. Как показали близнецовые исследования, разные характеристики употребления алкоголя — частота употребления, общее количество потребляемого спиртного — наследуются по отдельности, а не как единое целое.

Индивидуальная предрасположенность к употреблению спиртного, в свою очередь, складывается из двух факторов: собственно тяги к спиртному и характера метаболизма алкоголя в организме. Характер метаболизма алкоголя, то есть действие, которое алкоголь оказывает на организм (скорость и продолжительность опьянения, возникновение похмелья), определяется относительной активностью ферментов из группы алкоголь- и альдегиддегидрогеназ, отвечающих за метаболизм этанола. Путь метаболизма этанола и гены, кодирующие алкоголь- и альдегиддегидрогеназы, хорошо изучены, поэтому ученым уже известны варианты генов, связанные с непереносимостью алкоголя. Однако генетические варианты, связанные со вторым компонентом предрасположенности к употреблению алкоголя — собственно с тягой к алкоголю — пока найдены не были. Проблема поиска таких вариантов заключается в сложности изучения комплексных поведенческих признаков. Как и со всеми комплексными признаками, эффект отдельных генов здесь может быть очень незначительным, поэтому для обнаружения эффекта отдельных генов требуются очень большие выборки.

Авторы статьи провели самый масштабный на сегодняшний день полногеномный анализ в поисках однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с тягой к алкоголю. В мета-анализ включили более 105 тысяч людей европейского происхождения, участвующих в нескольких десятках крупных полногеномных исследований по всему миру и употребляющих алкоголь в умеренных (не более 14 условных «бокалов» спиртного в неделю для мужчин и не более 7 для женщин) или больших (более 21 бокала в неделю для мужчин и более 14 для женщин) количествах. Авторы анализировали генетическую базу, созданную в этих исследованиях, и заполненные участниками исследований анкеты с вопросами о частоте употребления алкоголя.

Из всех выявленных однонуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с количеством употребляемого алкоголя, наибольшей статистической связью с этим признаком обладал полиморфизм в гене β-Klotho (KLB) (р = 9,2 × 10^-12). Его минорный (то есть более редкий) аллель, обнаруженный примерно у 40 процентов испытуемых, был ассоциирован с пониженным употреблением алкоголя. Этот ген кодирует одноименный корецептор — белок, который входит в состав рецепторных комплексов в центральной нервной системе вместе с «классическими» рецепторами к факторам роста фибробластов FGF21 и FGF19. Оба этих фактора роста представляют собой гормоны, вовлеченные в регуляцию метаболизма в печени и кишечнике. FGF21 вырабатывается в печени в ответ на метаболический стресс — например, поступление в кровь большого количества сахара или алкоголя. FGF19 синтезируется в кишечнике; его выработку стимулируют желчные кислоты.

Как было показано в предыдущих исследованиях, FGF21 подавляет тягу к алкоголю и сладкому у мышей. Регуляция тяги к сладкому при этом происходила только при наличии в центральной нервной системе корецептора β-Klotho и осуществлялась по принципу отрицательной обратной связи: FGF21 вырабатывался в ответ на поступающий с пищей сахар и затем, попадая в гипоталамус, подавлял желание потреблять сладкое. А в полногеномном анализе ассоциаций было показано, что FGF21 также ассоциирован с общим количеством питательных веществ, которые потребляют люди — то есть с общим «пристрастием к еде». Это позволило ученым предположить, что FGF21 вместе с продуктом гена β-Klotho образует сигнальный путь, регулирующий потребление алкоголя.

Чтобы проверить это предположение, авторы провели эксперименты на мышах. Мышам с выключенным геном β-Klotho предлагали на выбор воду и алкоголь. Оказалось, что такие мыши предпочитают алкоголь. Предпочтения сохранялись даже в том случае, когда мышам дополнительно вводили гормон FGF21, чтобы подавить их тягу к алкоголю. Это указывает на то, что способность FGF21 подавлять тягу к алкоголю зависит от наличия продукта гена β-Klotho — точно так же, как и в случае тяги к сладкому. Как заключают авторы, обнаруженный сигнальный путь, включающий β-Klotho и FGF21 и связанный с тягой не только к алкоголю, но и к сладкому и вообще к пище, представляет собой уникальную и очень перспективную мишень для фармакологической регуляции тяги к спиртному и расстройств пищевого поведения.

Недавно ученые обнаружили в мозге мышей еще одну потенциальную мишень для фармакологической регуляции чрезмерной тяги к алкоголю: нервный путь, блокирование которого снижало тягу животных к алкоголю.

Софья Долотовская