Белки клеточного иммунитета назвали катализатором эволюции приматов

Антивирусные белки семейства APOBEC оказались способны атаковать собственную ДНК клетки, что могло привезти к резкому ускорению эволюции всего семейства приматов. К таким выводам пришли авторы статьи, опубликованной журналом Genome Research.
Белки семейства APOBEC – цинк-зависимые цистидиндеаминазы, которые превращают цитозин (Ц) нуклеиновых кислот в урацил (У). Это высококонсервативные ферменты, участвующие во многих клеточных процессах, включая регуляцию метаболизма липидов и антивирусную защиту. Так, белки APOBEC3 обнаруживают в клетке одноцепочечные ДНК, почти наверняка принадлежащие вирусам, и случайным образом дезаминируют их цитозиновые основания, внося мутации, которые обычно приводят к дезактивации генов. Однако у этой активности имеется и обратная сторона: показано, что активность APOBEC3 повышена в быстро мутирующих клетках опухолей.

Развивая гипотезу о широком участии APOBEC3 в процессах мутагенеза, профессор Корнелльского университета Элон Кинан (Alon Keinan) и его коллега Эрес Леванон (Erez Levanon) из израильского Университета имени Бар–Илана отметили, что в семействе приматов наблюдается быстрый рост разнообразия белков подсемейства APOBEC3. Некогда единый ген APOBEC3 в результате дупликаций и мутаций «разошелся» в этом семействе семью различными вариантами-паралогами. Считается, что это связано с быстрым ростом числа и разнообразия вирусов, готовых заражать приматов. Однако ученые предположили, что APOBEC3 могут иметь и «побочное» действие, модифицируя не вирусный, а собственный геном организма. Замена цитозина на урацил в ДНК стимулирует работу следующей группы ферментов, превращающих урацил в тимин. Эти процессы могли намного увеличивать частоту случайных мутаций – и ускорять эволюцию.

Авторы провели поиск по известным геномам человека и других гоминид, включая шимпанзе, неандертальцев и денисовских людей. Ученые искали в них мутации, характер которых может указывать на результаты работы некоторых паралогов APOBEC3 – например, белок APOBEC3G хорошо связывается с последовательностью трех цитозинов подряд (ЦЦЦ), последний из которых после такого воздействия заменяется на тимин.

В общей сложности удалось обнаружить более 36,5 тыс. таких характерных мутаций, возможно, связанных с APOBEC3G. Более того, эти изменения чаще встретились в важных для работы ДНК участках – в кодирующих белки генах или регуляторных последовательностях. «Эти результаты демонстрируют, что индуцированные APOBEC3G мутации внесли вклад в эволюцию всех изученных нами геномов», – пишут ученые. Таким же действием могут обладать и другие белки APOBEC3, резко повышая изменчивость ДНК: Элон Кинан замечает, что «геном типичного новорожденного несет порядка 70 мутаций, но всего один из этих белков потенциально способен внести тысячи новых».

Стоит вспомнить, что эволюционное расхождение отдельных кладов живых организмов оценивают по разнице в последовательностях их ДНК: многие данные указывают на то, что скорость накопления генетических изменений на больших промежутках времени примерно постоянна. Однако открытие механизмов «ускорения» этих мутаций, подобных действию белков APOBEC3, заставляет задуматься о том, насколько корректны такие оценки в действительности.

Роман Фишман