Молекулы, которые выбирают руку

С каждым годом перед наукой в целом, и химией в частности, встают все более трудные и комплексные проблемы, для решения которых необходимо совершить целый ряд открытий. Нобелевская премия 2026 года по химии, которую вручили Анри Кагану (Henry Kagan) и Кенсо Соаи (Kenso Soai) за открытие нелинейных эффектов и автокатализа в ассиметричном органическом синтезе, не стала исключением. Их работы позволили разработать «чистые» реакции, в которых получаются только изомеры нужной формы. Это открытие имеет важное значение для фармакологии, где хиральная чистота — порой буквально вопрос жизни и смерти.

Чтобы проводить гомохиральные реакции должны быть соблюдены три условия, сформулированные Чарльзом Франком. Решить эту непростую задачу удалось в два приема: в 2021 году Нобелевскую премию по химии вручили за развитие ассиметрического органокатализа — а теперь наградой отметили и второй этап работы в разработке протоколов гомохиральных реакций. Рассказываем, как ученые получили возможность проводить ассиметричный органический синтез для фармакологии.

Не каждая аскорбиновая кислота — витамин С

Вы наверняка хоть раз ели кисло-сладкую таблетку аскорбинки, чтобы получить витамин С. Однако далеко не каждая аскорбиновая кислота это витамин С, ведь у него есть зеркальный двойник. Состав у обоих молекул одинаковый, атомы соединены в том же порядке, но организм все равно отличает полезный витамин С от другого, бесполезного изомера. Подвох кроется в хиральности молекул. Чтобы понять природу этого явления, вам хватит собственных рук. Вытяните ладони перед собой и попробуйте наложить одну на другую. Сколько бы вы ни поворачивали руки, левая остается зеркальным отражением правой, а не ее копией. Объект, который нельзя совместить со своим отражением, и называют хиральным.

Особенно часто хиральность встречается у органических молекул. Как правило, у них проявляется центральная ее разновидность, которую молекуле дает асимметрический атом углерода, находящийся в sp³ гибридизации. Асимметричность возникает из-за того, что он соединен с четырьмя разными заместителями: поменяйте два из них местами, и получится зеркальное отражение, которое не выйдет наложить на оригинал. Такую пару молекул называют энантиомерами и делят на .

Центральная хиральность — лишь самый частый, но не единственный ее вариант. В молекулах также встречаются:

• аксиальная хиральность, в которой расположение заместителей смотрят относительно некоторой оси. Это хорошо видно в несимметрично замещенных алленах;
• планарная хиральность — когда рассматривают плоскость хиральности. Примером являются замещенные сэндвичевые структуры типа ферроцена;
• спиральная хиральность — когда молекула представляет собой спиральную структуру, что заметно в белках и геллиценах;
• топологическая хиральность — отмечается у супрамолекул и особенно хорошо заметна на примере молекулярных подшипников — ротаксанов и им подобных структур.

Жизнь же, судя по всему, в определенных вопросах склонна выбирать только одну руку. Почти все аминокислоты в белках относятся к L-ряду, то есть это «левые» изомеры, а сахара в ДНК и РНК — к «правому» D-ряду. Фермент узнает нужную молекулу так, как рука узнает перчатку, — по форме. Точно так же, как вы не можете надеть правую перчатку на левую руку, фермент не может провзаимодействовать с неправильным изомером. Белки и полисахариды — это цепочки из одинаковых звеньев, L-кислот или D-сахаров. Если бы в этих природных полимерах «левые» и «правые» звенья располагались вперемешку, то вряд ли такая цепочка могла бы свернуться в стройные спирали или карманы для реакций. То есть без единообразной хиральности основных блоков нынешних форм жизни не существовало бы.

Хороший, плохой, бесполезный

У живой клетки с синтезом энантиомеров проблем нет: процесс получения и использования конкретных молекул отработан миллиардами лет эволюции. А вот химику с колбой приходится туго. Если попытаться собрать хиральную молекулу из простых нехиральных реагентов, получится смесь, где правых и левых энантиомеров примерно поровну — рацемат. Разделить такую смесь трудно: физические свойства хиральных изомеров в большинстве случаев идентичны. Отличаются они разве что тем, как взаимодействуют с другими хиральными объектами, например, как лекарство взаимодействует с белками в организме.

Первым двойников заметил и разложил Луи Пастер. До него в 1844 году Эйльхард Мичерлих установил, что винная кислота вращает поляризованный луч света влево, тогда как виноградная кислота оптически неактивна. Чтобы разобраться, в чем дело, в 1848 году Пастер разглядывал под лупой кристаллы соли виноградной кислоты и заметил, что они бывают двух зеркальных форм. Аккуратно разделив с помощью пинцета кристаллы на две кучки в соответствии с формой, он приготовил из них растворы, затем направил на них поляризованный свет и увидел, что растворы вращали свет в противоположные формы. Таким образом он пришел к заключению, что кристаллы синтезированной кислоты состоят из молекул различной структуры, причем оба типа в лабораторных условиях образуются с одинаковой вероятностью — в то же время живые организмы, скорее всего, используют лишь винную.

Может показаться, что нет большой проблемы в том, чтобы использовать смесь из двух энантиомеров. Однако правильное протекание биологических процессов может обеспечить только один из двух зеркальных вариантов. Поэтому если лекарство имеет хиральность, то сработает только один из изомеров, а второй будет в лучшем случае бесполезным, а в худшем случае — ядом. Цена ошибки в фармакологии хорошо известна. Из-за печально известного талидомида в конце 1950-х и начале 1960-х годов тысячи детей родились с пороками развития, потому что их матери в первые недели беременности принимали это успокоительное. Талидомид выпускали в виде смеси двух зеркальных форм, и одна из молекул-близнецов приводила к аномалиям внутриутробного развития. Урок был усвоен: с тех пор регуляторы требуют изучать каждую зеркальную форму отдельно, а новые лекарства стараются не выпускать в виде рацемических смесей.

Хоть разделять рацематы и очень трудно, это не является невыполнимой задачей — при этом большая часть наработанного продукта уходит в отходы. Разумеется, можно сразу синтезировать одну нужную форму с помощью , у которого, впрочем, есть слабость: чтобы получить чистую форму лекарства, он должен быть чистым. Откуда брать чистый катализатор? Либо из природных веществ вроде винной кислоты и аминокислот, где ферменты уже позаботились о хиральности, или из предыдущей «чистой» реакции. Круг замкнулся. Вырваться из него можно лишь одним способом: научиться создавать хиральную чистоту из ничего.

Простая теория

Первым, кто догадался, как получить гомохиральную реакцию, был физик-теоретик. В 1953 году Чарльз Франк из Бристольского университета опубликовал в одном из биохимических журналов заметку. В ней он описал математическую модель того, как из ничтожного перекоса между правыми и левыми молекулами может вырасти полная однородность. Франк хотел объяснить происхождение «однорукости» живого, но модель годилась для любой замкнутой системы.

Изучив проблему, связанную с невозможностью проведения гомохиральных реакций, он установил, что для появления такой реакции должны быть выполнены следующие три условия:

1. Наличие автокатализа: продукт реакции сам служит ее катализатором;
2. Наличие энантиоселективного катализа: образовываться должен исключительно один энантиомер;
3. Наличие ингибирования: образование одной из форм должно подавляться.

Хотя предложение Франка было прозрачным и логичным, выполнение этих условий заняло несколько десятилетий. И к тому времени, когда за дело наконец взялись лауреаты 2026 года, Каган и Соай, c двумя условиями из трех химики умели справляться, пусть и по отдельности.

Автокатализ органики знали давно, задолго до Франка. Классический пример: уксусная кислота ускоряет гидролиз этилацетата, то есть его распад на этанол и ту же уксусную кислоту. Чем больше кислоты накопилось, тем быстрее идет реакция. Чем быстрее идет реакция, тем больше уксусной кислоты появляется. И так далее. Позже химики научились применять эту логику к более сложным молекулам: в 1986 году исследователи описали самособирающиеся цепочки олигонуклеотиды, а в 1996-м то же отметили для пептидов. 

Со вторым условием, избирательным катализом, дела обстояли еще лучше: он уже работал на фармацевтику. Уильям Ноулз (William Knowles), лауреат Нобелевской премии по химии за 2001 год, собрал катализатор из переходного металла и хирального лиганда DiPAMP для реакции присоединения водорода и наладил с ним промышленный синтез , лекарства от болезни Паркинсона. Водород присоединялся быстрее по пути через комплекс с наименьшей энергией, поэтому один энантиомер получался заметно чаще, чем другой.

Но разве соблюдения двух из трех условий мало? Чтобы это понять, нужна одна величина — энантиомерный избыток: разница между долями правых и левых молекул. Если в смеси 55 процентов правых и 45 левых энатиомеров, избыток равен 10 процентам. У чистой же формы он составляет 100 процентов, у рацемата — 0. Но соблюдение двух условий — автокатализа вместе с энантиоселективным катализом — не запрещает образование нежелательного оптического изомера, оно лишь ускоряет образование необходимого энантиомера. Из-за этого нельзя достичь стопроцентного энантиомерного избытка. Чтобы получить хирально чистое вещество, необходимо выполнение третьего условия: ингибирование образования другой формы. То есть нужно не только ускорить образование нужной изоформы, но и подавить образование ее зеркального близнеца.

Арифметика, которая не сошлась

До 1986 года у химиков была простая и удобная арифметика. Чистота катализатора передавалась продукту строго пропорционально. Анри Каган, химик из Университета Париж-Юг в Орсе, в таких расчетах сомневался. К тому времени ему было 55 лет, и он считался одним из основателей асимметрического катализа: в начале 1970-х он создал лиганд DIOP, который делают из винной кислоты — той самой, с кристаллами которой за 120 с лишним лет до того возился Пастер. Пока другие исследователи использовали как можно более чистый энантиомер, Каган решил объединить зеркальные энантиомеры в катализаторе, чтобы посмотреть, какой будет выход у такой реакции.

Химик рассуждал так: металл катализатора притягивает обе хиральные молекулы во время химической реакции. И если бы правый и левый энантиомеры затем объединили, то получились бы три формы катализатора: правый-правый, левый-левый и левый-правый. Первые две зеркальны друг другу и, следовательно, делают зеркальные продукты. Каган же задался вопросом: как будут работать катализаторы типа «левый-правый»?

Для этого он брал лиганд, где правых молекул 70 процентов, а левых 30 процентов. В данном случае в реакции происходило следующее: каждая левая молекула хватает правую, и вдвоем они образуют смешанный комплекс, который, как правило, либо не работает, либо работает значительно медленнее несмешанных комплексов. Остаются свободными 40 процентов правых молекул, которые взаимодействуют с металлом. 

В предельном случае, когда комплекс «правый-левый» образуется необратимо и вообще не работает, продукт получается с тем же энантиомерным избытком, что и от идеально чистого лиганда, какой бы загрязненной ни была смесь. Это называют положительным нелинейным эффектом. А если смешанный комплекс, наоборот, работает лучше обоих однородных, — эффект отрицательный: продукт получится грязнее ожидаемого.

Проверить идею Каган с коллегами решил на трех реакциях, где, по их мнению, в ключевой стадии участвовало больше одной хиральной молекулы: окислении сульфида до сульфоксида, эпоксидировании гераниола по Шарплессу и реакции, которую ускоряет аминокислота L-пролин. Прямой пропорциональности, как ожидалось по упрощенной арифметике, не нашлось нигде. В первой и третьей реакциях эффект оказался отрицательным, а при эпоксидировании по Шарплессу положительным: продукт вышел чище лиганда.

Практическая отдача пришла быстро. Так, один из лауреатов Нобелевской премии по химии 2001 года Редзи Ноери взял лиганд DAIB с энантиомерным избытком всего 15 процентов и получил продукт с избытком 98. Химики из компании Merck, собирая кандидата в лекарства (антагонист лейкотриенов), взяли природный α-пинен, чистый лишь на 70 процентов, и тоже получили продукт с избытком 95. Но главное, пожалуй, другое: нелинейный эффект оказался уликой. Если зависимость прямая, на металле работает одна хиральная молекула, а если кривая — две. Мелкая арифметическая несостыковка стала не только практической стратегией, но и инструментом для разгадывания механизмов каталитических реакций в ассиметричном органическом синтезе.

Автокатализа в этих работах еще не было. Но Каган показал главный эффект ассиметричного синтеза: один энантиомер может выбить из игры другой, то есть затормозить его образование, как требовало третье условие Франка, и хиральная чистота реакции при этом вырастет.

Монетка в колбе

Когда имена лауреатов объявили, комитет все еще пытался дозвониться до Кагана, а Кэнсо Соай, по собственным словам, ходил по магазинам. Позже он, как и стоило ожидать, назвал день вручения премии самым волнующим в своей жизни. Соай родился в 1950 году. С 1981 года он работает в Токийском университете науки, а в конце 1980-х изучал, как хиральные аминоспирты помогают присоединять цинкорганические соединения к альдегидам.

Альдегид — это молекула с группой C=O на краю цепочки, и именно к этой функциональной группе пристраивали новый фрагмент — цинкоорганическое соединение. В 1990 году Соай добавил диизопропилцинк, Zn(CH(CH₃)₂)₂, к пиридин-3-карбальдегиду в присутствии хирального катализатора — и получил на выходе тот же спирт, который служил катализатором, причем той же хиральности. Катализатор с энантиомерным избытком 86 процентов дал продукт с избытком 35 процентов: чистота упала, но два условия Франка, автокатализ и выбор хиральности, впервые сошлись в одной реакции.

Через пять лет Соай поменял альдегид на пиримидин-5-карбальдегид, и вышло то, чего ждали со времен Франка. Спирт-катализатор с избытком всего 5 процентов в продуктах реакции дал тот же спирт, но с избытком 55 процентов — это была . Продукт пустили в работу как катализатор для следующей порции, и избыток вырос до 87 процентов. Ученые повторяли реакцию еще и еще, пока она не остановилась на избытке в 90 процентов. За пять запусков чистота поднялась с 5 процентов почти до предела. Продукт каждый раз был чище первоначального реагента, то есть мешал образовываться зеркальной форме, то есть третье условие тоже выполнялось.

Эту реакцию назвали в честь Соая. А затем он выжал из нее все, что мог. В следующем варианте японец использовал катализатор с избытком 0,00005 процента, а это перевес в какие-то 50 молекул на 100 миллионов, и за три запуска довел чистоту продукта выше 99,5 процента. Затем было обнаружено, что запустить процесс автокатализа можно не только через избыток необходимого энантиомера, но и через воздействия и вещества, про которые химики раньше бы и не подумали: свет с круговой поляризацией, хиральные кристаллы и минералы, и даже изотопную хиральность, когда молекула становится хиральной только потому, что один из ее атомов водорода заменили более тяжелым изотопом — дейтерием.

Оставался последний вопрос: а нужна ли затравка вообще? В колбу, где нет хирального катализатора, добавляют нехиральный альдегид и . Первые молекулы продукта образуются как рацемат, то есть правых и левых энантиомеров там поровну. Но «поровну» только в среднем: в любой настоящей смеси одной хиральности случайно оказывается чуть больше. Химик Курт Мислоу (Kurt Mislow) назвал этот скрытый перекос криптохиральностью.

Реакция Соая усиливает такие перекосы настолько чутко, что хватает даже, по сути, статистической погрешности. В серии из 37 опытов правая форма побеждает 18 раз, левая — 19, а избыток варьируется от 15 до 91 процента. Независимо от Соая то же самое показал американский химик Дэниел Синглтон (Daniel Singleton), но уже для 2-метилпиримидин-5-карбальдегида. 

Реакция как бы подбрасывала каждый раз монетку, и та падала в пользу одного из энантиомеров. По сути, впервые в лабораторных условиях проверили и проделали реакцию по модели Франка и получили почти чистую хиральность из нехиральных веществ без внешнего хирального влияния.

***

Благодаря работам Кагана и Соая химики-синтетики поняли общий принцип, на основе которого можно делать похожие реакции — и так обрели возможность получать некоторые энантиомеры играючи. Но универсальной данную методику не назовешь. Как было сказано ранее, эффект бывает и отрицательным: примесь портит результат сильнее. Катализатор приходится подбирать под каждую реакцию, и заранее никто не скажет, как поведет себя смесь энантиомеров. Но несмотря на эти нюансы, уже можно смело сказать, что вклад ученых велик: именно благодаря их трудам группа Эрика Каррейры (Erick Carreira) синтезировала ключевой фрагмент эфавиренза, лекарства против ВИЧ.