В чистом виде

Никотин – главная причина, по которой люди когда-то стали курить табак, и основной фактор, вызывающий зависимость от него. В низких концентрациях он улучшает работу мозга, но по физиологическим характеристикам представляет собой нейротоксин. Польза и вред чистого никотина вне контекста сигарет пока изучена недостаточно. Однако у него явно есть бонусы, которые не дают многим людям перестать его употреблять. Рассказываем, как никотин объединяет людей и шмелей, действительно ли он подавляет аппетит и тревожность, и что с ним происходит в организме курильщика.

Зачем никотин табаку?

С точки зрения растений никотин такой же естественный пестицид, как и тысячи других алкалоидов, которые появились в результате эволюционной гонки между травянистыми растениями и насекомыми — любителями полакомиться листьями. В 2004 году исследователи напрямую показали, что если в растениях табака выключить синтез никотина, то они становятся гораздо привлекательнее для кузнечиков и таких огородных вредителей как помидорная совка. В полевом эксперименте безникотиновые ГМ-растения теряли в результате атак насекомых в три раза больше зелени, чем их «дикие» родственники.

Но никотин может двояко влиять и на насекомых. В 2017 году сотрудники Лондонского университетского колледжа показали, что высокая концентрация никотина в растворе глюкозы, которым угощали шмелей, отпугивает их. Вместе с тем небольшая доза алкалоида в угощении, напротив, привела к тому, что шмели предпочли такой раствор обычной сладкой воде. Ученые предположили, что в природе никотин действует на шмелей как психоактивное вещество и заставляет выбирать определенный вид растений, синтезирующих его в небольших количествах. Таким образом растения могут «привязывать» к себе опылителей. Причем никотин, скорее всего, не единственный алкалоид, обладающий подобным эффектом.

Здесь нужно уточнить, что, хотя в максимальной концентрации никотин содержится в листьях табака, небольшое его количество можно найти и в других растениях семейства пасленовых (родственниках табака) и не только — к примеру, он содержится в помидорах и баклажанах. Однако в табаке его на порядки больше, чем в овощных культурах: в современных сортах содержание никотина может достигать нескольких процентов от сухой массы листьев.

Кроме того, никотин и пестициды на его основе способны накапливаться в почве, и могут появляться в тех растениях, где этих веществ в норме быть не должно. Например, исследователи продемонстрировали, что мята накапливает в себе никотин, если в почву, где она растет, просто накидать окурков.

По причине эффективного отпугивания насекомых никотин и его производные долго использовали в качестве инсектицидов. Сначала для защиты культурных растений применяли настойку табака, но во второй половине XX века химики синтезировали аналоги никотина из класса неоникотиноидов, которые обладали повышенной токсичностью для насекомых, и при этом были безопасны для млекопитающих. Правда, самые популярные препараты из этого класса оказались замешаны в массовом вымирании пчел, из-за чего в ряде стран, в частности в Евросоюзе, их запретили к применению.

Как он действует на нас

С точки зрения физиологии никотин работает одинаково в организме что насекомых, что людей — имитирует действие нейромедиатора ацетилхолина, активируя соответствующие рецепторы на нейронах (они так и называются — никотиновые рецепторы ацетилхолина, или nAChrs). Эти белки, представляющие собой ионные каналы, встречаются в разных органах и могут содержать разные субъединицы. Но для потребителя наиболее важны рецепторы, расположенные в мозге — в том числе потому, что никотин сильнее с ними связывается.

Первая функция нейромедиатора, который имитирует никотин, — передача сигнала между нервами и мышцами, который запускает их сокращение. Воспроизведение этой сущности ацетилхолина в организме насекомых сделало никотин эффективным нейротоксином, вызывающим паралич у гусениц. Однако то количество алкалоида, которое единовременно потребляет человек, выкурив сигарету (1-2 мг, при этом повышение концентрации никотина в плазме крови составляет только 0.03 мг/л) оказывается недостаточно, чтобы вызвать такой эффект.

И все-таки никотином можно отравиться. Летальная доза для взрослого человека по разным данным составляет в диапазоне от 40 мг чистого вещества до 6.5-13 мг/кг, для детей в разы меньше. Симптомы легкого отравления включают в себя нарушения сердечного ритма, тошноту, рвоту и затруднение дыхания. В тяжелых случаях возможны судороги и полная остановка дыхания. Интоксикация связана также с тем, что ацетилхолин контролирует работу вегетативной нервной системы, которая регулирует работу внутренних органов. Однако это происходит также с участием второго, мускаринового типа рецепторов ацетилхолина (которые в экспериментах на животных научились активировать алкалоидом не табака, а мухомора), поэтому никотин оказывается для людей не настолько ядовитым, насколько мог бы быть.

Третья функция ацетилхолина в организме человека — регуляция работы центральной нервной системы. Воспроизведение связанных с этим эффектов в конечном счете является целью многих потребителей никотина. Один из них — так называемое нормализующее действие на работу мозга. Разные субтипы рецепторов нейромедиатора расположены как на возбуждающих, так и на ингибирующих нейронах в разных отделах мозга. За счет этого их активация может приводить как к подавлению слишком возбужденных нервных цепочек, так и к активации слишком подавленных. Поэтому, в зависимости от состояния человека, на курильщика никотин может подействовать и как стимулятор, и как успокоительное.

Благодаря способности регулировать силу передачи сигнала между нейронами (синаптическую пластичность), ацетилхолин также участвует в процессах обучения, памяти и внимания. Если для закрепления памяти важны мускариновые рецепторы гиппокампа, то для переключения внимания нужны в основном никотиновые nAChrs, за счет которых регулируется активность префронтальной коры. Тем не менее, продолжительное употребление сигарет здоровыми людьми парадоксальным образом приводит к ухудшению внимания, которое нормализуется только после отказа от курения. Противоположный эффект наблюдается у людей, страдающих шизофренией — судя по всему, никотин действительно помогает им концентрироваться.

Против голода и боли

К сожалению (или к счастью), среди нейронов, которые активирует ацетилхолин, есть и дофаминергические, то есть те, которые работают в системе вознаграждения мозга. Их избыточная активация никотином ведет к развитию зависимости. О механизме формирования никотиновой зависимости и о том, почему так трудно бросить курить, мы подробно рассказывали в другом материале в рамках проекта — «Затяжное счастье». Полиморфизмы в генах, кодирующих субъединицы рецепторов ацетилхолина, также влияют на то, почему одни люди могут пристраститься к никотину сильнее, чем другие.

Помимо стимуляции центров удовольствия никотин предлагает потребителю пару бонусов, подкрепляющих зависимость. Первый — нередко именно он мешает отказаться от курения женщинам — это подавление аппетита. Этот эффект согласуется со статистическими исследованиями, которые утверждают, что курильщики в среднем имеют меньший индекс массы тела, чем некурящие.

В основе подавления аппетита, по всей видимости, лежит активация никотином nAChrs определенного подтипа (содержащих субъединицу β4) на пропиомеланокортиновых нейронах в центре контроля голода в гипоталамусе. Эти нейроны, в свою очередь, выделяют вещества, ослабляющие желание поесть. Выключение гена субъединицы nAChr β4 у мышей приводило к выключению эффекта подавления аппетита никотином.

С появлением статьи в Science, описывающей этот механизм, никотин стали обсуждать в медиа в качестве средства от ожирения. Согласно исследованиям на мышиных моделях ожирения, никотин к тому же увеличивает чувствительность тканей к инсулину и улучшает метаболизм глюкозы (впрочем, для людей на этот счет существуют и обратные данные). Кроме того, вещество может снижать уровень воспаления в кишечнике, которым нередко сопровождается ожирение. Но всерьез этот вариант медицина пока не рассматривает: употребление никотина до сих пор ассоциируется с курением табака, вред которого во много раз перевешивает возможную пользу, в то время как наличие лишнего веса в глазах общественности постепенно становится вариантом нормы.

Никотин также связывают с эндогенной опиоидной системой — это бонус номер два. Считается, что его хроническое употребление увеличивает выделение эндорфинов и энкефалинов в спинном мозге, что наделяет никотин свойствами обезболивающего. Связь с опиоидной системой, по-видимому, участвует и в формировании зависимости от никотина. Это подтверждается тем фактом, что антагонист опиоидных рецепторов налоксон снимает никотиновую «ломку».

Посвященный обезболивающему действию никотина метаанализ заключил, что никотин действительно оказывает соответствующий эффект, причем наиболее значимым он оказался для мужчин. Хотя участники исследований оценивали выраженность анальгезии не очень высоко, предполагается, что для потребителей, страдающих от хронических болей, даже незначительный эффект может быть дополнительной причиной не отказываться от потребления никотина.

Против шизофрении и Альцгеймера

Способность «нормализовать» работу мозга делает потребление никотина привлекательным для людей с расстройствами психики. Значительная часть потребителей признается, что сигареты помогают им контролировать тревожность и симптомы депрессии. Среди людей с теми или иными психиатрическими диагнозами процент курильщиков значительно выше, чем в среднем по популяции. По оценкам двадцатилетней давности, эта категория людей потребляла до 44 процентов всех продаваемых сигарет.

В частности, табачная зависимость характерна для людей, страдающих шизофренией — около 90 процентов обладателей этого диагноза курят. Существуют также данные, утверждающие, что курение провоцирует развитие шизофрении. Механизм, позволяющий объяснить эту связь, включает в себя активацию префронтальной коры никотином за счет включения соответствующих рецепторов (про это мы уже упоминали в разделе про связь никотина и внимания). У шизофреников активность префронтальной коры зачастую понижена, и курение, по всей видимости, помогает ее восстановить.

Механизм был доказан в ходе эксперимента на мышиной модели ацетилхолин-зависимой шизофрении, обусловленной полиморфизмом в гене CHRNA5, кодирующем одну из субъединиц никотинового рецептора ацетилхолина. У животных с этим вариантом гена на четверть оказалась снижена активность основных возбуждающих (пирамидальных) нейронов в префронтальной коре головного мозга. При этом они демонстрировали те же симптомы, что и люди с шизофренией — нарушение социализации и обработки сигналов от органов чувств. После того, как исследователи в течение двух недель вводили в кровь мышам чистый никотин в концентрации, аналогичной той, что достигается в крови курильщиков, активность пирамидальных нейронов у них восстановилась до нормы.

Исследование тридцатилетней давности указало на возможную связь между курением и вероятностью развития болезни Альцгеймера. Голландские ученые обнаружили, что среди людей с рано поставленным диагнозом курильщиков оказалось меньше, чем в здоровой выборке того же возраста (40 процентов против 60). В настоящее время курение табака, напротив, считается фактором риска развития деменции. Одна из возможных причин — влияние курения на сосуды. Тем не менее, чистый никотин рассматривается как средство улучшения когнитивных способностей больных.

Небольшое клиническое исследование, включающее 70 некурящих пациентов с когнитивными нарушениями средней степени выраженности, показало, что использование никотинового пластыря в течение шести месяцев значимо улучшает скорость психомоторных реакций, показатели памяти и внимания. Авторы исследования заключили, что никотин заслуживает внимания в качестве терапии подобных состояний. В настоящее время Национальный институт старения США проводит клиническое исследование MIND (Memory Improvement Through Nicotine Dosing — Улучшение памяти путем дозированного введения никотина) включающее уже 300 участников с такими же симптомами. Его результаты должны быть опубликованы в следующем году.

Жизнь после рецептора

Чтобы доказать свое право на существование в качестве терапии, никотину предстоит пройти еще много испытаний. Отчасти это обусловлено его индивидуальным действием на конкретного человека. Сила и продолжительность эффекта зависит в том числе от скорости распада вещества, которое подвержено многим факторам, начиная от вариантов генов ферментов, которые его разрушают, и заканчивая диетическими предпочтениями.

После попадания в кровяное русло, никотин довольно быстро распадается в печени с образованием нескольких метаболитов, основным из которых является котинин. До 80 процентов никотина превращается в это вещество с участием фермента цитохрома P450 CYP2A6. Котинин сам по себе фармакологически активен, он также связывается с рецепторами ацетилхолина, хотя с гораздо меньшей силой, и опосредует некоторые антипсихотические эффекты, при этом не вызывая зависимости. В 90-е годы котинин даже планировали использовать в качестве антидепрессанта, но препарат на его основе так и не вышел на рынок.

Котинин, как и другие метаболиты никотина, встречается в растениях рода Nicotiana в чистом виде, что недавно подтвердили ученые из PMI. Исследователи проанализировали содержание алкалоидов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, совмещенной с масс-спектрометрией, в 58 видах и двух подвидах Nicotiana, в том числе Nicotiana rustica — традиционном индейском табаке, который те использовали в ритуальных целях. Кроме того, впервые был проведен масштабный анализ экспрессии генов синтеза алкалоидов для этих растений. Тем не менее, помимо никотина, мажорными алкалоидами табака и его родственников были признаны относительно токсичные норникотин, анабазин и анатабин, а котинин был обнаружен лишь у трех видов Nicotiana.

В отличие от никотина, котинин примерно в 10 раз более стабилен, и детектируется в биологических жидкостях в течение нескольких дней после приема никотина. Специальные тесты могут легко обнаружить его в слюне или моче в довольно низких концентрациях. С их помощью можно определить не только интенсивность употребления табака, но даже пассивное курение. Такие анализы используют, например, в эпидемиологии, чтобы оценить масштаб воздействия табачного дыма на детей.

Скорость распада никотина и превращения его в котинин зависит от варианта гена CYP2A6, но даже у одного и того же человека на этот процесс могут влиять физические упражнения или плотный обед, которые изменяют скорость кровотока в печени. Например, после еды скорость выведения никотина увеличивается на 40 процентов. Ментол, который используют в качестве ароматизатора как в самих сигаретах, так и во многих пищевых продуктах, ингибирует фермент CYP2A6 и тем самым замедляет распад никотина, усиливая его эффекты. Употребление некоторых продуктов, например, грейпфрутового сока, также замедляет метаболизм алкалоидов табака.

Этот процесс также замедлен у пожилых людей и у новорожденных. Зато выведение никотина у женщин выше, чем у мужчин, а использование оральных контрацептивов ускоряет его еще на 30 процентов. У беременных женщин никотин распадается в организме еще быстрее.

Никотин против курения

Хорошо известно, что курение существенно повышает риск развития многих болезней, в частности рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний. Однако его пагубное действие, по-видимому, обусловлено продуктами горения табака, а не никотином. В связи с этим усилия регуляторных органов в сфере здравоохранения направлены на замену сигарет другими никотин-содержащими продуктами, помогающими снизить вред для зависимых потребителей. Но что на сегодняшний день известно о безопасности самого никотина?

Согласно крупному исследованию, заместительная никотиновая терапия (к примеру, использование пластырей) оказалась не связана с развитием рака легких, в отличие от курения. Исследования in vitro дают основания предполагать, что чистый никотин может вносить вклад в развитие раковых опухолей за счет некоторых опосредованных эффектов, таких как ускорение деления клеток и рост сосудов. Впрочем, эксперименты на грызунах, которым вводили никотин разными способами, пока не дали однозначного ответа на вопрос о канцерогенности вещества. К примеру, введение высоких доз никотина мышам привело к развитию опухолей у большинства животных из опытной группы, но пожизненное подкожное введение низких концентраций никотина хомякам не дало такого эффекта.

Недавнее исследование показало, что никотин может провоцировать метастазирование у раковых больных за счет перепрограммирования клеток иммунитета (в статье речь шла о иммунных клетках мозга). Авторы статьи пришли к выводу, что, если у человека уже есть рак, для него может быть опасна даже заместительная никотиновая терапия.

По поводу риска развития сердечно-сосудистых заболеваний тоже пока не все однозначнo. Согласно ряду исследований, заместительная никотиновая терапия (пластыри вместо сигарет) не повышала риск инфарктов даже у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Прошлогодняя статья все же связала употребление электронных сигарет с развитием проблем с сердцем. Правда, результаты были подвергнуты сомнению, а сама статья была отозвана после обнаружения нарушений в формировании выборок — к примеру, у некоторых участников исследования инфаркт случился до того, как они начали курить электронные сигареты (подробнее об этом можно прочитать в материале про разоблачение громких исследований «Ученые (не) доказали»). Однако надо учитывать, что дым электронных сигарет, помимо никотина, содержит в себе множество вредных веществ, и их использование стоит рассматривать только с целью отказа от курения табака.

Учитывая имеющиеся данные, можно заключить, что никотин далеко не так вреден, как курение табака. Однако его безопасность и терапевтический потенциал нуждаются в более надежных доказательствах.