«Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей»

Порой серьезные заболевания достаются нам по наследству: муковисцидоз, шизофрения, болезнь Альцгеймера и многие другие. К сожалению, устранять их причины мы пока не умеем — зато можем узнать, носителями каких мутаций, вызывающих болезни, мы являемся. И в некоторых случаях даже вылечиться. В книге «Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей» (издательство «Альпина нон-фикшн»), переведенной на русский язык Марией Елиферовой, специалист по медицинской генетике и по генетическим патологиям Эдвин Керк рассказывает о работе врача-генетика на примере историй реальных пациентов. Предлагаем вам ознакомиться с фрагментом, посвященным недугам, связанным с отсутствием в организме участка митохондриальной ДНК.

У Фелисити было что-то не так с митохондриями, причем всю жизнь. Однако первые признаки неблагополучия стали проявляться только теперь, когда ей было под 40. Болезнь прогрессировала настолько медленно, настолько коварно, что Фелисити даже не замечала ее, пока однажды муж не обратил внимание, что у нее стали плохо подниматься веки. Она пошла к окулисту, который понял, что дело не только в веках. Ее глазные яблоки не могли нормально двигаться, потому что глазные мышцы постепенно слабели. Это означало, что в будущем она вообще не сможет двигать глазами и ей придется поворачивать голову, чтобы посмотреть в сторону. Однако во всех остальных отношениях она была совершенно здорова.

Ахмед всегда был неуклюжим ребенком и не мог угнаться за товарищами на детской площадке. Когда ему исполнилось лет десять, его мать забеспокоилась — он все хуже держался на ногах и начал ходить на цыпочках. Он плохо учился в школе — все предметы как будто стали для него труднее, чем раньше. Мать отвела Ахмеда к педиатру, который обнаружил у него мышечную слабость и выяснил, что ребенок ходит на цыпочках из-за напряжения ахиллова сухожилия, не позволяющего поставить на землю всю стопу. Ахмед тоже страдал параличом век и не мог нормально двигать глазами.

Джейкоб не дожил до своего первого дня рождения. Еще в младенчестве у него обнаружили анемию — его костный мозг производил недостаточно красных кровяных клеток для организма. Анемия была настолько тяжелой, что ему требовались регулярные переливания крови. Его поджелудочная железа плохо работала, и он не мог как следует усваивать пищу. В крови у него был высокий уровень молочной кислоты, а печень была больной с самого рождения, пока наконец не отказала совсем — ему тогда не исполнилось и года.

Джейкоб, Ахмед и Фелисити не имели между собой ничего общего, кроме одной и той же глубинной проблемы: в некоторых митохондриях у них не хватало кусочка кольцевой ДНК. По причинам, которые еще не изучены, если у кого-то не хватает большого участка митохондриальной ДНК, то у этого человека, скорее всего, разовьется одно из трех родственных заболеваний: хроническая прогрессирующая внешняя офтальмоплегия (ХПВО)^*, как у Фелисити, синдром Кернса — Сейра, как у Ахмеда, либо синдром Пирсона, как у Джейкоба. Если бы Джейкоб прожил дольше, у него тоже почти наверняка появились бы те же проблемы с глазами, что у Ахмеда и Фелисити. Хотя эти три заболевания называются по-разному, на самом деле это одно заболевание разной степени тяжести, из которых ХПВО — самая легкая, а синдром Пирсона — самая тяжелая форма.

Генетика изобилует случаями, когда мутации ДНК, которые, казалось бы, должны вести к широкому спектру последствий, в реальности проявляются крайне специфически, и это как раз типичный тому пример. Замена единственного из 16 569 оснований ДНК, составляющих митохондриальный геном, может привести к катастрофическому поражению многих органов, а порой к смерти в первые дни жизни. Так почему же выпадение ¾ митохондриальной ДНК у кого-то дает всего лишь проблему с глазами, причем это проявляется лишь через десятилетия? Почему Джейкоб умер в младенчестве, Ахмед испытывал серьезные и разнообразные проблемы со здоровьем в детстве, а Фелисити была совершенно здорова, если не считать нарушения подвижности глаз?

Нам лишь частично известны ответы на эти вопросы. Наиболее понятная часть связана с тем фактом, что внутри клетки митохондриальные геномы независимы друг от друга. Следовательно, одна клетка вполне может иметь более одной версии митохондриального генома. Есть вероятность, что такая изменчивость окажется безвредной, но может быть и так, что одни копии нормальны, тогда как с другими что-то не в порядке, например не хватает кусочка. У такой смеси есть название: гетероплазмия. Нетрудно догадаться, что, если большинство копий митохондриального генома нормальны, это приведет к менее тяжелому заболеванию, чем когда почти вся митохондриальная ДНК поражена.

По крайней мере отчасти это и объясняет разницу в судьбах Фелисити и Джейкоба: если бы мы могли заглянуть в каждую их клетку и сосчитать нормальные и аномальные копии, то, скорее всего, оказалось бы, что у Фелисити преобладают нормальные копии, а у Джейкоба — аномальные. Чем меньше нормальных копий в наличии, тем хуже работают митохондрии и, соответственно, тем тяжелее проблемы со здоровьем и тем раньше они начинаются.

Отсюда возникает следующий вопрос. Как могло случиться, что Фелисити отлично себя чувствовала на протяжении десятилетий, хотя как минимум часть митохондрий в ее клетках была повреждена? Ответ состоит в том, что по мере нашего старения в митохондриях накапливаются поломки, в том числе делеции, наблюдаемые при ХПВО. Фелисити родилась с определенным процентом поврежденных копий митохондриального генома. У нее было достаточно здоровых, функциональных копий, чтобы клетки глазных мышц успешно работали. С годами поломки накапливались, и клетки перешли некий критический уровень повреждений, после чего уже не могли полноценно функционировать. Постепенно началось опущение век. У бедного Джейкоба клетки с самого рождения находились за красной чертой — большая часть его митохондриальной ДНК была патологической.

Разные типы клеток по-разному справляются с этой проблемой, что объясняет различия в характере симптомов у наших трех пациентов. У Джейкоба с самого начала отказывало множество разных тканей, потому что в их клетках содержалась непосильно высокая доля поломанной митохондриальной ДНК, и это было необратимо. Ахмед попал в середину между двумя крайностями. Неловкость движений, замеченная матерью в его раннем детстве, была признаком того, что некоторые нервные клетки испытывают затруднения. Уже на момент рождения у него, по-видимому, было много клеток, едва справлявшихся с выработкой нужного количества энергии. Всего несколько лет спустя добавилось чуть больше поломок — и проявились симптомы.

На этом месте у вас может возникнуть вопрос по поводу собственных митохондрий. Они что, тоже накапливают поломки? Будьте уверены, накапливают. В ходе исследования 2006 г. сотрудники Университета штата Висконсин взяли образцы мышечной ткани у людей в возрасте от 49 до 93 лет, которым не были диагностированы митохондриальные заболевания. Мышечные волокна с поломанными митохондриями обнаружились у всех людей в выборке, и чем старше был человек, тем заметнее проблема. У пациентов в возрасте от 40 до 50 лет около 6 процентов мышечных волокон содержали дефекты; у тех, кому было за 90, эта доля достигала 30 процентов. Обнаружился также постоянный рост доли делеций того типа, который наблюдается у таких пациентов, как Фелисити, Ахмед и Джейкоб (пусть и в гораздо меньших масштабах). Потеря мышечной силы, которую мы все ощущаем по мере старения, отчасти связана с этим постепенным нарушением работы митохондрий. Не стоит ожидать от поломанной электростанции, что она обеспечит мышцам достаточно энергии.

Если у отдельных особей накапливаются митохондриальные поломки, как с этим обстоят дела у вида в целом? Как это возможно, что люди в течение многих поколений рождались и проживали всю жизнь, как правило, без всяких признаков митохондриальных заболеваний, если их митохондриальная ДНК постоянно разрушается? Почему мы все не вымерли еще миллионы лет назад?

Как ни странно, ответ заключается в «бутылочном горлышке». Бутылка в данном случае метафорическая: митохондриальное бутылочное горлышко — это событие, а не физический предмет. Оно происходит в жизни каждой женщины еще до ее рождения и связано с количеством митохондрий в яйцеклетке. Типичная клетка содержит несколько тысяч копий митохондриального генома, однако в человеческой яйцеклетке около 100 000 копий. После оплодотворения яйцеклетка делится быстрее, чем успевают размножаться митохондрии, поэтому количество митохондрий на каждую новую клетку быстро падает до более «нормального» уровня. Среди разнообразных типов клеток растущего эмбриона (девочки) есть и такой, который в будущем даст яйцеклетки; следующее поколение планируется чуть ли не с самого начала. В этом процессе участвует много клеточных делений. В определенный момент количество митохондрий резко сокращается, а затем вновь возрастает — это и есть бутылочное горлышко. Точно неизвестно, насколько оно сокращается, то есть насколько узкое это горлышко, и неизвестно даже, одно ли оно или, условно говоря, сужение и расширение наблюдаются несколько раз. Так или иначе, суть в том, что, если у вас мало митохондрий, скажем две сотни, а затем они размножаются, достигая численности в 100 000, любая опасная мутация, затесавшаяся в ДНК одной из 200 митохондрий, тоже размножится. На первый взгляд, это неразумная идея, но именно она спасает от постепенного накопления поломок в череде поколений.

Дело в том, что, если какая-нибудь поломанная ДНК проскочит сквозь бутылочное горлышко, она размножится и, скорее всего, составит значительную долю митохондриальной ДНК образовавшейся яйцеклетки. Такая яйцеклетка с большим грузом вредных мутаций, как правило, лишается возможности передать эту поврежденную ДНК потомкам женщины. В идеале для этого понадобилось бы сделать яйцеклетку нежизнеспособной — неспособной к оплодотворению или делению с последующим превращением в эмбрион. Вероятно, чаще всего так и происходит. Но с точки зрения выживания вида не имеет особого значения, если время от времени рождается детеныш, который не доживет до обзаведения собственным потомством. Главное, чтобы дефектная ДНК не передалась дальше по наследству, тогда вид убережется от ее негативного воздействия и продолжит существование. С этой точки зрения митохондриальные заболевания — наша всеобщая плата за то, что мы не вымерли как вид.

Конечно, это дорогая цена для тех, кому приходится расплачиваться лично. Мы не знаем наверняка, почему так происходит, но тот тип митохондриальной делеции, который вызывает проблемы как у Фелисити, Ахмеда и Джейкоба, практически никогда не передается от матери к детям. По-видимому, бутылочное горлышко очень эффективно устраняет такие поломки. Однако это не относится к другим типам митохондриальных мутаций. Замена единственного основания в митохондриальной ДНК может вызвать проблемы, во всех отношениях столь же тяжелые, как у Джейкоба, с такой же изменчивостью по соотношению здоровой и мутантной митохондриальной ДНК. Чаще всего это, по-видимому, разовое событие: определенной клеточной линии не повезло, и в ней появилась одна яйцеклетка с высокой долей патологической митоходриальной ДНК; в семье это больше не повторится. Но иногда заболевание поражает нескольких братьев и сестер, а порой даже передается следующим поколениям.

Подробнее читайте:
Керк, Э. Мальчик, который не переставал расти… и другие истории про гены и людей / Эдвин Керк ; Пер. с англ. [Марии Елиферовой] — М.: Альпина нон-фикшн, 2022. — 312 с.