Из пушки по генам: что не так с «этнически ориентированным» оружием

Российское Министерство обороны утверждает, что украинские лаборатории могли заниматься «созданием биоагентов, способных избирательно поражать различные этнические группы, в частности славян». Судя по всему, имеется в виду генетическое оружие — такое, которое точно отличит славянина от неславянина и не навредит «своим». Генетические технологии не стоят на месте, но такого оружия пока никто не видел. Мы регулярно пишем о современных биотехнологиях и все, что мы о них знаем, подтверждает: создание «генетической пушки», во-первых, бессмысленное предприятие, а во-вторых невозможное.

«Обычное» биологическое оружие должно действовать на всех людей примерно одинаково. Бактерии или вирусы неразборчивы и заражают всех подряд, не обращая внимания на разрез глаз или пигментацию кожи. Чтобы оружие поражало представителей одного этноса и щадило все остальные (которые даже не всякий антрополог легко различит, не говоря уж об обывателях), его наводка должна работать на уровне генов.

Но до генов еще надо добраться. Сначала «этническому оружию» нужно попасть внутрь тела, потом внутрь клеток этого тела, найти там геном, поискать на нем целевую последовательность нуклеотидов, и если она обнаружена, «выстрелить» — то есть каким-то образом навредить человеку.

В последние годы ученые действительно развивали технологии, которые позволяют избирательно распознавать и прицеливаться в конкретные участки человеческого генома — чтобы лечить людей от серповидно-клеточной анемии, слепоты, амилоидоза или ВИЧ (это называют генной терапией). А с весны 2020 года мы внимательно следили за тем, как биологи спешно создавали систему доставки генов коронавируса в клетки миллиардов людей — то есть вакцины. Всем им пришлось непросто. И многие проблемы — общие для генетиков, врачей и гипотетических разработчиков «этнического оружия» — как показывает практика, пока не решены.

Как попасть внутрь тела?

Все генотерапевтические препараты, о которых мы когда-либо писали, вводятся в организм через инъекцию: иногда напрямую в проблемный орган, например, в глаз, иногда внутривенно. Других вариантов доставки никто пока не придумал, потому что такие молекулярные конструкции довольно крупные. Это как минимум две нити РНК или РНК и белок (если речь о популярной системе CRISPR/Cas) — а они не могут забраться в организм через слизистый барьер в кишечнике или носу.

Даже большинство коронавирусных вакцин — что векторные, что мРНКовые — вводят только внутримышечно, хотя им нужно доставить в клетку только один фрагмент ДНК и РНК. Некоторые компании, правда, разрабатывают назальные формы препаратов, в виде спрея. Но вакцина, доставленная таким образом, не попадет в кровоток. Она сработает только на уровне слизистой оболочки носа, а все ее эффекты уже будут следствием работы местного иммунитета (об этом наш текст «Введем перорально»). Поэтому назальное генетическое оружие сможет поразить разве что часть клеток в носу жертв. Чтобы навредить человеку серьезно, надо доставить его сразу в кровь.

Американские ученые из Центра исследований нераспространения (James Martin Center for Nonproliferation Studies) в своем докладе 2021 года о перспективах биологического оружия предположили, что такой системой доставки могли бы стать насекомые, вроде тех же комаров, которые успешно справляются с переносом разных инфекций. Но в таком случае придется придумать, как сделать так, чтобы молекулярная конструкция выживала в организме комара: не разваливалась и не вымывалась из слюнных желез.

В общем, с доставкой генетического оружия есть проблемы. В какой форме его ни выпускай, вероятность того, что оно попадет в организм жертвы, довольно мала. Возможно, тут помогла бы массовая «вакцинация» населения — но, как уже показала практика, с этим справиться в России проблематично даже российским властям. Что уж говорить о вероятном противнике.

Как попасть внутрь клетки?

Не все, что плавает в крови, автоматически попадает внутрь клеток. Поэтому разработчики генной терапии давно бьются над тем, как научить клетки «глотать» лекарство. Пока что делают наоборот: заставляют лекарство вторгаться в клетку. Одевают в оболочку от реального вируса, которая помогает препарату заразить клетку.

Так же устроены, например, и аденовирусные вакцины вроде «Спутника V». В мРНК-вакцинах и некоторых видах генной терапии используют оболочку из липидов.

Но оболочка увеличивает размер действующей частицы. Теперь ей еще сложнее пройти через слизистые, да и вообще через любые барьеры в организме — а такие отделяют кровь от множества органов, например, от органов чувств, легких или половых желез. Поэтому препарат относительно легко сможет проникнуть только в органы, которые хорошо снабжаются кровью (возможно, именно поэтому многие пилотные проекты в области генной терапии целятся в красный костный мозг или печень). А до нейронов головного мозга, например, таким образом и вовсе не добраться.

Так что создателям потенциального оружия придется придумать конкретный орган, который станет мишенью, да еще и такой, чтобы в него было легко попасть. Иначе оружие «растечется» по организму — и потеряет эффективность.

Как распознать этническую группу?

Допустим, что гипотетическое оружие все-таки прорвалось внутрь каких-нибудь клеток и забралось в их ядра. Дальше ему — в отличие от лекарства, за которое думают врачи — нужно «решить», действовать или нет. А для этого необходимо опознать свою мишень — какой-то участок генома, который встречается только у тех, в кого целятся создатели оружия.

С начала 2000-х годов то и дело выходят статьи, предрекающие, что такого рода участки — по которым можно однозначно отличить одну группу людей от другой — будут обнаружены, и генетическое оружие станет возможным. Это началось после того, как в 2001 году наконец-то прочли геном человека (об этом проекте мы писали в тексте «Геном человека: двадцать лет спустя»). Более того, запустились проекты по изучению разнообразия этих геномов: ученые взялись секвенировать ДНК тысяч отдельных людей, чтобы выяснить, по каким позициям их геномы отличаются и можно ли их как-то классифицировать.

Эти проекты вылились в переосмысление того, что такое раса. Если раньше антропологи ориентировались на внешние признаки людей для их описания, то теперь они стали оперировать однонуклеотидными полиморфизмами (то есть точечными заменами) и другими мелкими различиями в геноме. И оказалось, что с генетической точки зрения раса — это не набор генов, которых нет у людей других рас. Это набор точечных вариаций в генетическом тексте, которые встречаются с определенной частотой. То есть, условно говоря, повышенная вероятность найти варианты А, В и С и пониженная — для D, E и F.

Поэтому определить, к какой расе относится тот или иной человек, просто читая его геном, сложно. Для этого нужно проверить, какие нуклеотиды расположены в нескольких сотнях точек в его геноме. И даже после этого есть шанс, что он окажется чем-то средним между двумя расами — например, из-за того, что его предки неоднократно переезжали с места на место и вступали в браки с местными. А различия между отдельными народностями, особенно соседними, обнаружить таким образом будет еще сложнее.

В любом случае, для того, чтобы навести оружие на людей той или иной расы (не говоря уж об этносе), нужно натравить систему генетического распознавания на несколько десятков, если не сотен точек сразу. Это значит — доставить в клетку одновременно сотни молекул РНК (столько не влезет ни в липидную частицу, ни в вирусный вектор). И даже если это получится, им практически точно не удастся сработать во всех местах одновременно (недавно мы рассказывали о том, как ученые пытались отредактировать всего восемь участков ДНК одновременно в клетке мыши и какой низкой оказалась эффективность).

А значит, неизбежны лишние жертвы — ложноположительные «выстрелы». Неизбежны и осечки — в большинстве случаев оружие наведется только на часть областей в геноме, и эффект будет слабее, чем тот, на который рассчитывали создатели.

Как навредить?

Есть проблемы и с тем, что может быть «выстрелом» — не очень ясно, какого эффекта можно добиться с помощью такого оружия после того, как оно распознало свою мишень.

Современные системы распознавания ДНК не могут «включить» вирус или натравить на клетку бактерию. Они умеют только внести точечное изменение в то самое место в геноме, которое они узнали. Вот, например, на что способны «молекулярные ножницы» CRISPR/Cas, в зависимости от того, какой именно Cas-белок использует система: поменять один нуклеотид на другой, или навесить эпигенетическую метку (то есть включить или выключить работу гена), или разрезать ДНК в одном месте, или вырезать из нее большой участок.

Еще один вариант — внести изменения в работу клетки на уровне РНК. То есть сами гены остаются целыми, но их продукты не работают (этого можно добиться также с помощью той же системы CRISPR/Cas или РНК-интерференции), а в клетке не появляется соответствующий белок.

Здесь, возможно, создателям оружия придется легче, чем разработчикам лекарств. Ломать всегда проще, чем строить. Собственно, ровно поэтому сейчас испытывают в основном такие методы генной терапии, которые выводят из строя неправильно работающий ген.

Но нужно иметь в виду, что клетки, как правило, сопротивляются. Системы репарации ДНК ищут и залатывают разрывы, вторая копия гена вступает в дело вместо первой, а если повреждения оказываются слишком серьезными, клетка запускает апоптоз. Эффективность работы CRISPR/Cas никогда не достигает 100 процентов. Значит, и эффективность генетического оружия в клетках будет невысока. И максимум, на что оно окажется способным — это внести много маленьких разрезов в ДНК и подтолкнуть клетку к самоубийству. А это совершенно не обязательно скажется на жизни целого организма — особенно если концентрация оружия в крови невысока и оно рассеивается по разным органам и тканям .

Есть ли еще идеи?

Значит ли это, что «этническое» оружие невозможно? Пожалуй, что да. Слишком много барьеров отделяют нас на нынешнем этапе развития науки даже от генетического оружия массового поражения — то есть такого, которое атаковало бы геном людей, не разбирая расы, этносы и сексуальные ориентации. Но даже если такое и удастся изобрести, невозможно представить себе систему, которая точечно и без осечек распознавала бы и разрезала бы одновременно сотни мишеней в геноме.

Можно разве что пофантазировать о том, как могла бы выглядеть дорога в обход — ситуация, в которой популяция-жертва создается искусственно. Американские ученые в своем докладе попробовали представить себе такую двухэтапную конструкцию: сначала на определенную группу людей неизбирательно направляют генетическое оружие (то есть выбирают жертв по территориальному признаку, а не этническому), которое вносит в их геном одну-единственную правку — например, выключает в их клетках какой-нибудь ген, важный для устойчивости к той или иной инфекции. А на втором этапе на людей действуют уже «обычным» биологическим оружием, например, заражают вирусом или бактерией.

Этот путь, конечно, позволяет обойти проблему расовой идентификации на уровне генома. Но создает новые проблемы: нужно найти такую болезнь, которая в норме проходит легко, но становится опасной или смертельной при отсутствии конкретного гена. Хороших примеров такой болезни у нас, кажется, нет. Можно разве что выключить какой-нибудь из генов, отвечающих за работу иммунной системы и тем самым вызвать иммунодефицит. Но для этого нужно попасть в подавляющее большинство клеток, в которых работает этот ген. И даже если удастся решить проблемы с доставкой в организм, распределением по организму, распознаванием и редактированием генов, потом нужно будет не промахнуться с распространением второго компонента плана, бактерии или вируса — что делает вероятность успеха еще меньше.