Кто первый начал: что нам мешает считать микробов причиной аутизма

В журнале Cell вышла статья, авторы которой предупреждают: не спешите лечить аутизм пересадкой кишечных бактерий. Рассказываем эту историю с самого начала: кому пришла в голову такая идея, как это могло бы работать и почему мы все еще не знаем, вызывают ли микробы аутизм — или все строго наоборот.

В конце XIX века с подачи Луи Пастера врачи решили, что во всех (или почти во всех) болезнях человека замешаны микробы. А Роберт Кох написал методичку по поиску виновных:

• найти в теле больного человека особенного микроба;
  
• выудить микроба из человека и вырастить отдельно;
  
• пересадить микроба в здоровый организм — и убедиться, что тот превратился в больной.
  

За несколько десятков лет, руководствуясь этой схемой, ученые разыскали виновников всех популярных инфекций: для сибирской язвы — бациллу, для холеры — вибриона, для сифилиса — спирохету. Дальше пришел черед вирусов: оспа, корь, полиомиелит. Потом заразные болезни кончились.

А ученые пошли дальше — и начали искать микробов у истоков других болезней, которые всегда считались незаразными и не вызывали эпидемий. Если бы кто-нибудь нашел возбудителя рака или атеросклероза, лечить их стало бы сильно проще: достаточно антибиотика или вакцины. Но не все эти поиски закончились успехом: за виновником гастрита H. pylori врачи гонялись весь ХХ век, возбудителей рака нашли далеко не для всех его видов (об одном из таких онкогенных вирусов мы писали в тексте «Тихая пандемия»), а клинические испытания антимикробных средств против болезни Альцгеймера недавно провалились в первой фазе.

Заполните пропуск

Тогда охота на микробов перешла на новый этап: быть может, некоторые болезни возникают не от того, что в организме завелся кто-то вредный, а от того, что кого-то полезного не хватает? Так, например, возникла гигиеническая гипотеза (о ней можно прочесть в нашем тексте «Паразительная медицина»): люди, которые в детстве встречали на своем пути меньше бактерий (например, потому что родители кипятили для них игрушки), во взрослом возрасте обладают более агрессивной иммунной системой — и от этого у них чаще встречаются воспаления и аутоиммунные заболевания, вроде ревматоидного артрита или аллергии.

А потом в лаборатории подвезли секвенаторы, ученые начали проводить перепись бактерий в кишечнике людей — и заметили, что у некоторых микробиота разнообразнее, чем у всех остальных. Например, сверхдолгожители выделяются среди обычных людей своим богатым и многогранным внутренним миром.

Похожим образом выяснилось, что микробное сообщество в кишечнике людей с расстройствами аутистического спектра особым разнообразием похвастаться не может. Например, у таких людей некоторые виды клостридий и бифидобактерий захватывают себе больше кишечного пространства, чем положено, а другие бактерии, вроде копрококков, оказываются в проигрыше.

Зафиксировав эту несправедливость, врачи отправились исправлять ее у пациентов. Если в кишечнике человека живут неправильные микробы, нужно их оттуда выгнать, а освободившееся место заселить правильными. В 2017 году стартовало клиническое испытание: 18 детей с расстройствами аутистического спектра сначала кормили антибиотиками, затем слабительными, а потом капсулами с экстрактом бактерий из стула здоровых доноров — типичная методика фекальной трансплантации.

Через два года авторы испытания отчитались о том, что микробы прижились в организме испытуемых, а сами они чувствуют себя лучше, чем среднестатистические пациенты с таким же диагнозом. А значит, можно переходить к полноценным испытаниям: рандомизированным, слепым и с группой плацебо. Но не все в научном сообществе с этим согласны.

Что не так

В истории о связи микробов с аутизмом из трех постулатов Коха удалось худо-бедно доказать лишь один: кишечное сообщество у людей с характерными симптомами отличается от такового у людей без симптомов. Как быть с остальными двумя?

Выделить «возбудителя аутизма» и вырастить его отдельно от человека едва ли получится: микробов в кишечнике много, не все они соглашаются жить in vitro, а ответственность на них лежит коллективная — мы не знаем, чье присутствие или отсутствие играет ключевую роль. Те отличия, о которых пишут в научных статьях, чисто статистические: это не список конкретных подозреваемых, а соотношение между представителями разных групп.

Заразить этим «нездоровым» сообществом здорового человека тоже не получится — не позволит этика клинических испытаний. Можно было бы, конечно, заменить его на мышь, и это уже сделали. Животных вырастили в стерильных, безмикробных условиях, а потом трансплантировали им микробиоту от людей с расстройствами аутистического спектра — и мыши стали менее социальными, чем их сородичи. Но можно ли из этого заключить, что ученым удалось заразить мышь аутизмом?

А поскольку с проверкой по второму и третьему заветам Коха у нас не складывается, нам остается только первый. И вот к аргументации типа «видим микроба в теле больного», указывают авторы статьи в Cell, есть важный вопрос: откуда берется наша уверенность в том, что здесь причина, а что следствие? Что было раньше: перестройка бактериального сообщества в кишечнике или изменение работы мозга?

Может быть, вначале и правда были бактерии. Сейчас мы знаем множество механизмов, с помощью которых они могут если не управлять хозяином, то как минимум действовать ему на нервы в прямом смысле этого слова. Микробы могут непосредственно стимулировать нервные клетки в стенке кишечника. Могут вбросить в кровь хозяина вещества, похожие на гормоны и нейромедиаторы. Могут вызвать воспаление, которое перекидывается на центральную нервную систему. В последнее время вообще стало модно объяснять нейровоспалением самые разные психиатрические диагнозы, от болезней Альцгеймера и Паркинсона до аутизма.

А может быть, сначала были все-таки отклонения в поведении? Около 90 процентов детей с расстройствами аутистического спектра крайне привередливы и питаются менее разнообразно, чем их нейротипичные сверстники. Это значит, что в их кишечник попадает все время одна и та же еда — и там выживают в основном те бактерии, которые умеют питаться продуктами ее переваривания. А микробиом зависит от рациона: в кишечниках сладкоежки и любителя растительных волокон доминируют разные обитатели.

Авторы статьи в Cell считают, что их предшественники сделали недостаточно, чтобы отличить причину от следствия. Сами же они собрали две с половиной сотни детей с расстройствами аутистического спектра и без и проверили, насколько хорошо различия в их микробиоте коррелируют с другими особенностями их образа жизни. И заметили, что корреляция между разнообразием кишечных обитателей и наличием диагноза крайне слабая. Зато есть гораздо более сильная: между составом микробов и разнообразием рациона.

Как узнать наверняка

Поиски возбудителя аутизма отличаются от поисков возбудителя холеры не только тем, что второго проще вырастить в чашке Петри и убедиться, что он заразен. Но еще и тем, что первый — если он существует — успевает просидеть в человеке намного дольше, к тому моменту, когда мы замечаем симптомы. И за время сожительства и микроб, и его носитель могут сильно измениться сами и изменить друг друга — да так, что поди разбери, кто на кого начал дурно влиять первым.

Похожая история, кстати, складывается и с долгожителями. В то время как одни ученые вычисляют особенности «микробиома долгой жизни», другие замечают: мы и здесь не знаем, что было раньше. Может быть, эти люди изначально несли в себе каких-то полезных бактерий и поэтому прожили так долго. А может быть, они носят в себе этих бактерий как отпечаток прошлого, как память о том, где они жили и что они ели в начале ХХ века — когда среднестатистический современный человек, с которым их сравнивают, еще не родился.

В 2021 году Нобелевскую премию по экономике присудили как раз за решение подобной задачи (об этом наш текст «Кто виноват»). Лауреаты этого года предложили, среди прочего, искать естественные эксперименты или использовать при сравнении еще и так называемую инструментальную переменную: такую, которая точно не зависит от одной из исследуемых.

Биология пока только ждет исследователя, который разберется, кто был раньше, аутизм или бактерии. Нам остается следить за практикой: если, несмотря на критику, ученые не забросят фекальные трансплантации, и однажды окажется, что они действительно помогают при аутизме, то будет уже неважно, что здесь было курицей, а что яйцом. К тому же, чтобы лечить болезнь, не обязательно знать ее первопричину.