«Против часовой стрелки: Что такое старение и как с ним бороться»

Почему мы стареем? И можно ли если не остановить, то хотя бы замедлить этот процесс? В книге «Против часовой стрелки: Что такое старение и как с ним бороться» (издательство «Альпина нон-фикшн») биолог, научный журналист и редактор N + 1 Полина Лосева рассказывает, как стареет человеческое тело, почему возрастные изменения — это не всегда плохо и что мешает науке наконец обнаружить таблетку от старости. Оргкомитет премии «Просветитель» включил эту книгу в «длинный список» из 25 книг, среди которых будут выбраны финалисты и лауреаты премии. N + 1 предлагает своим читателям ознакомиться с отрывком, посвященным свободнорадикальной теории старения и расплате за временную победу над старостью.

Самый главный яд

Приверженцы теорий старения как изнашивания любят категоричные высказывания. Например, геронтолог из Орхусского университета Суреш Раттан описывает свое видение проблемы так: “Каждый раз, когда я вдыхаю, — говорит он, — я убиваю себя. Каждый раз, когда я ем, я убиваю себя”.

Однако это не просто красивые слова. На самом деле это парафраз самой мощной из теорий “wear and tear” — свободнорадикальной теории старения, которую предложил американский химик Денхам Харман в 1955 году. С точки зрения этой теории причина распада тела кроется в повреждениях макромолекул. В них, в свою очередь, виноваты свободные радикалы, а своим появлением в клетках они обязаны страшному яду — кислороду.

Несмотря на то, что в организме человека пищеварительная и дыхательная системы существуют отдельно друг от друга, для клетки питание и дыхание — это части единого процесса. Кислород, который поставляет в организм дыхательная система, нужен клеткам для того, чтобы есть, то есть получать энергию из пищи.

Основной пищей для наших клеток является глюкоза. Добыть из нее энергию можно прямо в процессе расщепления на части, этот процесс называют гликолизом. Но при этом энергии получается немного — если измерять ее в “энергетической валюте” клетки, молекулах АТФ. Поэтому клетка может прожить на одном гликолизе недолго — так делают, например, мышечные волокна при сокращении, когда энергия нужна срочно.

Если же у клетки есть время на то, чтобы добыть побольше энергии, то она идет более длинным путем: то, что осталось от глюкозы после расщепления, отправляется в митохондрию. Там распад глюкозы продолжается, пока от молекулы не остаются только углекислый газ (который мы выдыхаем), а еще отдельные протоны и электроны на специальных переносчиках, главный из которых — НАД (его обозначают как НАД·Н, когда на нем есть водород, и как НАД+, когда он “свободен”).

Долгий путь расщепления глюкозы в митохондриях дает в 18 раз больше энергии (АТФ), чем гликолиз. Кроме того, с помощью митохондрий клетка может получать энергию и из других молекул — например, белков и жиров, — которые не могут участвовать в гликолизе.

Но за высокоэффективное митохондриальное дыхание клетке приходится платить. Чтобы вовремя освобождать переносчики, клетка использует кислород: он реагирует с протонами и электронами, образуя молекулы воды. Таким образом, клетка становится зависима от поступления кислорода, а в его отсутствие быстро гибнет.

В то же время у кислорода есть и одно неприятное свойство: поскольку это химически активная молекула, время от времени она вступает в незапланированные химические реакции. Например, захватывает не четыре электрона, как положено, а всего один — и превращается в супероксид. Встречаясь с протонами, супероксид превращается в перекись водорода. А она уже, в свою очередь, распадается, образуя гидро ксильный радикал. Все это — активные формы кислорода, которые дают начало другим свободным радикалам в клетке, вступая в реакции с окружающими их молекулами, а затем повреждают белки, жиры и — в крайних случаях — даже ДНК, вызывая в клетке окислительный стресс.

Поскольку первыми под удар активных форм кислорода попадают митохондрии, то одна из ветвей свободнорадикальной теории предполагает, что именно их повреждение движет старением. Ее так и называют — митохондриальная теория старения, — и именно ею занимался Обри ди Грей до того, как придумал свой “инженерный подход”. Согласно этой теории, атака свободных радикалов мешает митохондриям добывать энергию из пищи, что оставляет клетку без ресурсов.

Кроме того, с возрастом митохондрий в клетках становится меньше. Активные формы кислорода вносят мутации в митохондриальную ДНК, а дальше митохондрии-мутанты конкурируют друг с другом в клетке и постепенно погибают. Недавно японские ученые подсчитали, что каждый год у человека в клетках гибнет на 0,36% больше митохондрий, чем образуется. Эта цифра кажется небольшой, но если человек живет достаточно долго, то разница становится существенной: за 104 года жизни из 1000 митохондрий остается всего 685. Соответственно, они могут поставлять все меньше энергии и ее перестает хватать на внутриклеточный ремонт.

Так или иначе, чем больше радикалов, тем выше уровень стресса. Слабый окислительный стресс возникает каждый раз, когда кислород попадает в клетку. Сильный развивается реже — например, если кислорода слишком много или если клетка не способна противостоять слабому. В ответ на сильный стресс клетки стареют, то есть перестают делиться, начинают выделять SASP (набор провоспалительных белков) и приобретают прочие признаки сенесцентности. Этот феномен назвали стресс-индуцированным старением (SIPS, stressinduced premature senescence). То есть для того, чтобы состарить клетку, много времени не нужно: достаточно большой дозы окислительного стресса.

Таким образом, свободные радикалы становятся неизбежным побочным продуктом дыхания и расплатой клетки за возможность получать энергию. Мы могли бы жить одним гликолизом и сопутствующими процессами, как делают дрожжи, но тогда нам не хватило бы ресурсов на сокращение мышц и работу нейронов нервной системы. Сложное устройство нашего тела не позволяет ему обойтись без кислорода. И в этом смысле Раттан, безусловно, прав: каждый кусок пищи и каждый вдох увеличивает количество активных форм кислорода и, следовательно, усиливает в клетках окислительный стресс (накопление свободных радикалов и повреждение белков).

Свободнорадикальная теория старения, как и другие теории из группы “wear and tear”, подразумевает, что старение неотвратимо. Поскольку жить без кислорода мы не умеем, то неизбежно будем дышать и сжигать глюкозу, а кислород будет поставлять нам свободные радикалы, разрушая клетки изнутри. И чем больше активных форм кислорода, тем короче жизнь.

Впрочем, не стоит думать, что клетки совершенно беззащитны перед лицом свободных радикалов. Одновременно с дыханием клетки производят антиоксиданты — вещества, которые нейтрализуют активные формы кислорода. Это, например, белки: супероксиддисмутаза, которая борется с супероксидом, или каталаза, которая разлагает перекись водорода на воду и кислород. В качестве антиоксидантов могут выступать и другие вещества, для которых эта функция не основная, — например, витамины С и Е.

Тем не менее антиоксиданты то и дело “пропускают” какое-то количество активных форм кислорода, поэтому некоторые молекулы от них все-таки страдают. На испорченные молекулы у клетки тоже есть управа — мы уже говорили о ней во второй части книги — это системы уборки мусора: белки репарации (которые чинят ДНК), протеасомы (которые расщепляют испорченные белки) и аутофагия (процесс переваривания белковых комков или целых органелл). Однако небольшой процент повреждений неизбежно ускользает и от них, и с возрастом количество окисленных макромолекул в клетке растет.

Есть ли жизнь без стресса

Логично предположить, что можно продлить жизнь, снизив уровень окислительного стресса. Вероятно, с этим в том числе связано долголетие голых землекопов: в подземных тоннелях, где они живут, нет солнечного света, а вместе с ним и ультрафиолетовых лучей — источника свободных радикалов в клетках. Кроме того, под землей концентрация кислорода в воздухе несколько ниже, чем на поверхности: около 20% вместо положенных 21%. Вероятно, забравшись поглубже, голые землекопы скрылись не только от хищников, но и от источников окислительного стресса.

Есть среди животных и такие, которые умеют избавляться от стресса на все 100%. Для этого они впадают в ангидробиоз, то есть практически полностью высыхают. Это умеют круглые черви, некоторые раки, тихоходки и другие беспозвоночные, но лучше всего эта форма существования изучена у африканского комара-звонца Polypedilum vanderplanki. Он обитает в Африке, к югу от Сахары. Четыре дождливых месяца в году, когда животные могут размножаться, сменяются восемью месяцами жестокой жары. Личинки комаров обычно выводятся в лужах на поверхности гранитных скал, поэтому жаркие две трети года им приходится пережидать в виде сушеной “мумии”.

Впадая в ангидробиоз, личинка комара теряет почти всю воду из тела, до 98% и более. На смену воде приходит углевод трегалоза, который заполняет все внутреннее пространство клеток. Он составлен из двух молекул глюкозы, но таким образом, чтобы с ней нельзя было вступить в химическую реакцию. Поэтому трегалоза выполняет роль наполнителя: поддерживает форму клетки и не дает мембране схлопнуться и слипнуться. Кроме того, личинка производит большое количество специальных белков, которые обволакивают собственные белки клеток, чтобы те не изменили форму при высыхании.

В результате получается что-то вроде мумии или древнего животного, застрявшего в янтаре, каких до сих пор находят по всему миру. Впрочем, и это сравнение не вполне точное. Больше всего ангидробиоз напоминает технологию пластификации, с помощью которой люди сейчас консервируют тела умерших для дальнейших исследований: по кровеносным сосудам тела пускают застывающий полимер, который заполняет полости и застывает, не позволяя распадаться структуре.

Ангидробиоз делает личинок комаров практически супергероями. Они без малейших последствий переживают восемь месяцев жары и воскресают обратно за полчаса в воде. При необходимости они могут проделать этот трюк еще несколько раз. Кроме того, в высушенном состоянии они выдерживают действие многих токсинов и радиации, а еще пребывание в космосе и перепады температуры от –270 до +102 °С.

Секрет в том, что, лишаясь всей своей воды, личинки останавливают химические процессы в клетках. Макромолекулы, которыми заполнены клетки, вступают в химические реакции только в растворе — им необходимо передвигаться по клетке, чтобы добраться друг до друга. В отсутствие воды это невозможно, поэтому высушенная личинка не ест и не дышит, не строит белков и не копирует ДНК, и на ее клетки не действует никакой стресс.

Значит ли это, что за восемь месяцев ангидробиоза животное не стареет? Строго говоря, для самих личинок комара-звонца это еще не доказано. Но есть данные по тихоходке — более известному супергерою, — которая тоже отличается стойкостью к самым разным жизненным невзгодам и тоже впадает в ангидробиоз. Вот у нее, судя по всему, за время, проведенное в состоянии тотальной сухости, признаков старости не прибавляется, и годы проходят для нее незаметно. Некоторые авторы даже сравнивают беспозвоночных в состоянии ангидробиоза со Спящей красавицей из сказки, для которой время остановилось на сотню лет.

Однако эта временная победа над старостью дается животным нелегкой ценой: останавливая старение, они останавливают и течение собственной жизни. Как говорил Лао-цзы, “овладение Поднебесной всегда осуществляется посредством недеяния. Кто действует, не в состоянии овладеть Поднебесной”. Перефразируя его слова применительно к старению, можно сказать, что бессмертен только тот, кто не живет.

Подробнее читайте:
Лосева, П. Против часовой стрелки: Что такое старение и как с ним бороться / Полина Лосева. — М.: Альпина нон-фикшн, 2020. — 470 с. — (Серия PRIMUS).