CAR-T-терапия помогла при тяжелом ревматоидном артрите в пилотных испытаниях

Немецкие, австрийские и нидерландские исследователи сообщили об успехе пилотных клинических испытаний Т-лимфоцитов с химерными антигенными рецепторами при тяжелом рефрактерном ревматоидном артрите. Переносимость лечения была хорошей, активность заболевания снизилась у всех шести участников без иммуносупрессивной терапии. Отчет об испытаниях опубликован в журнале Nature Medicine.

Т-лимфоциты с химерными антигенными рецепторами (CAR-T-лимфоциты, подробно о них рассказано в материале «Химера против рака») применяются в первую очередь для лечения злокачественных новообразований. Имеющиеся препараты таких клеток изготовляют из аутологичных Т-клеток пациента. Большинство из них предназначены для терапии В-клеточных онкогематологических заболеваний, поскольку у В-лимфоцитов есть специфичная мишень в виде поверхностного антигена CD19. B-клетки участвуют и в развитии аутоиммунных заболеваний, поэтому анти-CD19-CAR-T-терапию уже испытывают при некоторых из них (в частности, системной красной волчанке, системной склеродермии, идиопатической воспалительной миопатии), а также при аутоиммунной полинейропатии, аутоиммунной анемии и некоторых других аутоиммунных заболеваниях.

Герхард Крёнке (Gerhard Krönke) из Университетской клиники Шарите и его коллеги представили результаты первой фазы открытых нерандомизированных испытаний фазы 1/2 COMPARE, которая призвана в первую очередь определить безопасность терапии, а также предварительно оценить ее эффективность. В ней приняли участие шесть взрослых пациентов (медианный возраст 51,5 года; поровну мужчин и женщин) с тяжелым рефрактерным серопозитивным (с антителами к цитруллинированным пептидам) ревматоидным артритом. Медианная продолжительность заболевания составляла 9,6 года, медианная активность по шкале DAS28-CRP — 5,5 единицы, медианное число припухших и болезненных суставов — 12,5 и 14,5 соответственно. У всех участников был длительный опыт приема различных болезнь-модифицирующих препаратов с недостаточной эффективностью или непереносимостью глюкокортикоидов, метотрексата и как минимум одного ингибитора фактора некроза опухолей и одного ингибитора интерлейкина-6.

Все болезнь-модифицирующие препараты (но не преднизолона у одного пациента) отменили за 1–3 недели до лейкафереза и лимфодеплеции. После них участникам изготовили и ввели в виде однократной внутривенной инфузии препарат аутологичных анти-CD19-CAR-T-лимфоцитов мивокабтаген аутолейцел (мив-цел). Синдром выброса цитокинов развился у всех пациентов, но был легким (1–2 степени) и хорошо купировался тоцилизумаюом и дексаметазоном. Случаев синдрома нейротоксичности ICANS не было, как и серьезных нежелательных явлений. Единственным ограничивающим дозирование проявлением токсичности было существенное повышение уровня печеночных трансаминаз у одного участника, которое прошло без последствий. Наблюдались легкие и транзиторные панцитопения и гипогаммаглобулинемия, инфекции на фоне профилактического приема ацикловира и ко-тримоксазола были нетяжелыми и нечастыми.

После инфузии мив-цела наблюдалось стабильное размножение CAR-T-клеток в организме с пиком на 10–21 (медианно 12) день. Оно сопровождалось быстрой и глубокой деплецией В-лимфоцитов в крови и тканях, однако небольшая фракция CD138⁺ плазматических клеток персистировала. Несмотря на отмену болезнь-модифицирующих препаратов активность заболевания по DAS28-CRP снизилась у всех участников — медианно на 49 процентов к 24 неделе и на 34 процента к последнему осмотру (на 36 неделе у четырех и на 52 неделе у двух пациентов). Четыре участника достигли клинической ремиссии по DAS28-CRP, три из них без нужды в приеме препаратов. Ремиссии ACR20 по классификации ACR достигли пять участников, ACR50 — четыре и ACR70 — два. УЗИ, ПЭТ-КТ и биопсия выявили значительное уменьшение воспаления и инфильтрации суставов пациентов. На протяжении наблюдения наблюдалось прогрессирующее снижение уровней аутоантител с сероконверсией по антителам к цитруллинированным пептидам у четырех участников и по иммуноглобулину М ревматоидного фактора у пяти.

Результаты пилотных испытаний показали, что анти-CD19-CAR-T-терапия тяжелого рефрактерного серопозитивного ревматоидного артрита обладает удовлетворительным краткосрочным профилем безопасности и может приводить к выраженному клиническому и серологическому улучшению. Это свидетельствует в пользу продолжения ее клинических испытаний при ревматоидном артрите.

Ранее CAR-T-лимфоциты удалось получить непосредственно в организме четырех пациентов, CAR-NK-клетки из донорских плюрипотентных продемонстрировали сопоставимую с CAR-T эффективность при значительно меньшей токсичности, а анти-CD19-CAR-T-лимфоциты позволили пересадить почки пациентам с антителами ко всем потенциальным донорам.