Эффект CRISPR-терапии неконтролируемой дислипидемии сохранился в течение года

Американские, австралийские и новозеландские исследователи представили результаты годичного наблюдения за участниками первой фазы клинических испытаний лечения дислипидемии, основанного на технологии редактирования генома CRISPR-Cas9 in vivo. Эффект препарата оказался стойким, новых нежелательных явлений зарегистрировано не было. Отчет о наблюдениях опубликован в The New England Journal of Medicine.

Избыток атерогенных липидов в крови приводят к развитию атеросклероза и, как следствие, ишемической болезни сердца, нарушений мозгового кровообращения и болезни периферических артерий. Продуцируемый печенью ангиопоэтин-подобный белок 3 (ANGPTL3) ингибирует липопротеинлипазу и эндотелиальную липазу, повышая уровень таких липидов. Блокирование ANGPTL3 моноклональными антителами, антисмысловыми нуклеотидами и РНК-интерференцией приводит к существенному снижению уровней атерогенных липидов, но такое лечение нужно проводить на постоянной основе.

Экспериментальный препарат содержит одиночную гидовую РНК (гРНК), нацеленную на ген ANGPTL3, и полиаденилированную эндонуклеазу Cas9 бактерии Streptococcus pyogenes с метилированным псевдоуридином для уменьшения воспалительного ответа. Активные компоненты заключены в липидные наночастицы, которые подвергаются таргетному эндоцитозу клетками печени. Препарат вводится однократно внутривенно. В пилотных открытых испытаниях фазы 1А приняли участие 15 взрослых пациентов (медианный возраст 53 года) с неконтролируемой наследственной или ненаследственной гиперхолестеринемией, умеренной и тяжелой гипертриглицеридемией или смешанной дислипидемией, которые не поддавались терапии максимальными дозами гиполипидемических препаратов. CTX310 в максимальных дозах к 60 дню снижал уровень холестерина липопротеидов низкой плотности в среднем на 48,9 процента, а триглицеридов — на 55,2 процента при хорошей переносимости.

Сейчас Стивен Ниссен (Steven Nissen) из Кливлендской клиники, его коллеги и компания CRISPR Therapeutics представили результаты годичного наблюдения за участниками этих испытаний. Помимо двух, о которых сообщалось ранее, серьезных нежелательных явлений не возникло, связанных с лечением серьезных и тяжелых нежелательных явлений не было, как и повышения уровней печеночных биомаркеров в течение всего периода наблюдения. Чрез год после инфузии CTX310 у четырех участников, получивших максимальную дозу 0,8 миллиграмма на килограмм массы тела, уровень ANGPTL3 снизился в среднем на 78,6 процента, атерогенных холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов — соответственно на 52,5 и 47,8 процента. Снижение уровней холестерина липопротеидов невысокой («плохого») и высокой («хорошего») плотности составило 52,0 и 23,5 процента. Также снизились уровни аполипопротеина В (на 37,2 процента) и холестерина богатых триглицеридами липопротеидов (на 71,7 процента).

Таким образом, эффект препарата CTX310 на основе редактирования генома CRISPR-Cas9 in vivo оказался стойким при оптимальном профиле безопасности и отсутствии дополнительных долгосрочных побочных эффектов, что свидетельствует в пользу продолжения клинических испытаний.

Ранее завершились успехом пилотные клинические испытания экспериментального препарата для лечения семейной гиперхолестеринемии, который основан на технологии редактирования азотистых оснований и выключает ген пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9).