Сетмеланотид помог при приобретенном гипоталамическом ожирении

Исследователи из шести стран сообщили об успехе третьей фазы клинических испытаний агониста меланокортиновых рецепторов сетмеланотида при приобретенном гипоталамическом ожирении. Препарат эффективно уменьшал индекс массы тела и чувство голода у участников. Отчет об испытаниях опубликован в The New England Journal of Medicine.

Гипоталамическое ожирение развивается при нарушениях функций расположенных в гипоталамусе центров голода и насыщения. Они могут быть связаны с генетическими дефектами меланокортиновой системы (дефиците POMC, PCSK1 или LEPR), фармакотерапией (антипсихотики) или приобретенными повреждениями гипоталамуса (опухоли и их хирургическое лечение, черепно-мозговые травмы, воспаление или их комбинации). Заболевание характеризуется повышенной утомляемостью, расстройствами сна, нарушениями терморегуляции, неконтролируемым чувством голода и перееданием, замедлением метаболизма и стремительным набором массы тела. Сетмеланотид представляет собой пептидный препарат (аналог природного α-меланотропина), который стал первым представителем агонистов меланокортиновых MC₄-рецепторов. С 2020 года он применяется при врожденном гипоталамическом ожирении и успешно прошел ранние фазы испытаний при приобретенном.

Кристиан Рот (Christian Roth) из Вашингтонского университета в Сиэтле и его коллеги из Великобритании, Германии, Канады, Нидерландов, США и Японии провели двойные слепые рандомизированные контролируемые испытания третьей фазы TRANSCEND в 29 клинических центрах шести стран. В них приняли участие 120 человек в возрасте от четырех до 66 лет (в среднем 19,9 года; 60 процентов — женского пола) с гипоталамическим ожирением на фоне приобретенного повреждения гипоталамуса (чаще всего краниофарингиомы). Их индекс массы тела был выше 95 процентиля для пола и возраста (для участников младше 18 лет, средняя z-оценка 3,61 ± 1,66) или был 30 и более килограмм на метр в квадрате (с 18 лет, в среднем 41,2 ± 9,7 килограмма на метр в квадрате). Случайным образом в соотношении 2:1 им назначили подкожно раз в день сетмеланотид в возрастающей дозе до целевой от 1,5 до 3,0 миллиграмма (в зависимости от массы тела) или плацебо на протяжении 52 недель с момента достижения целевой дозы.

На 52 неделе лечения рассчитанное методом средних квадратов среднее изменение индекса массы тела составило -16,5 процента при приеме активного препарата против 3,3 процента при приеме плацебо (p < 0,001). Снижения z-оценки как минимум на 0,2 (до 18 лет) или индекса массы тела как минимум на пять процентов (с 18 лет) достигли 83 против 21 процента участников (p < 0,001). Рассчитанное методом средних квадратов среднее изменение средненедельного показателя максимального дневного чувства голода по шкале от 0 до 10 составило -2,73 при приеме сетмеланотида и -1,45 при назначении плацебо (p = 0,009). Нежелательные явления возникли у 100 процентов участников в основной группе и 90 процентов в контрольной, в том числе у 28 и 8 процентов — серьезные. Наиболее частые нежелательные явления, связанные с приемом сетмеланотида, включали гиперпигментацию кожи, тошноту, рвоту и головную боль.

Результаты третьей фазы клинических испытаний показали, что терапия меленокортиновым агонистом сетмеланотидом эффективно снижает массу тела при приобретенном гипоталамическом ожирении по сравнению с плацебо. Это свидетельствует в пользу (но не полностью доказывает) гипотезу о том, что нарушение α-меланотропиновых сигналов в сигнальном пути MC₄-рецепторов может играть критическую роль в патогенезе этого заболевания.

Ранее немецкие исследователи описали нетипичный случай тяжелого раннего гипоталамического ожирения у девочки, связанного с гиперэкспрессией кодирующего белок Агути гена ASIP из-за удвоения участка 20 хромосомы и, как следствие, ингибированием сигнального пути MC₄-рецепторов. Теоретически сетмеланотид мог бы помочь и при такой форме ожирения.