Генная терапия кардиомиопатии при атаксии Фридрейха прошла пилотные испытания

Американские исследователи провели пилотные клинические испытания генной терапии кардиомиопатии при атаксии Фридрейха. Переносилось лечение хорошо. По предварительным данным, гипертрофия миокарда и уровень маркера его повреждения уменьшились. Отчет об испытаниях опубликован в журнале JAMA Cardiology.

Атаксия Фридрейха — аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, связанное с дефектом гена FXN, который кодирует белок фратаксин. Этот белок необходим для нормального функционирования митохондрий, без него происходит их постепенное необратимое повреждение и, как следствие, гибель клеток. Наиболее уязвимы к этому процессу самые энергозависимые органы: центральная нервная система, сердце и поджелудочная железа. Характерные проявления заболевания включают прогрессирующие неврологические симптомы, кардиомиопатию и эндокринные расстройства. Лечение, как правило, симптоматическое. С недавнего времени применяется препарат омавелоксолон для ежедневного приема, доступный не во всех странах.

Экспериментальный препарат AAVrh.10hFXN представляет собой здоровую версию гена FXN на кардиотропном аденоассоциированном вирусном векторе, он успешно прошел доклинические испытания. Рональд Кристал (Ronald Crystal) из медицинской школы Корнеллского университета, его коллеги и компания Lexeo Therapeutics объединили для анализа данные двух пилотных открытых нерандомизированных испытаний с аналогичным дизайном (раз и два), предназначенных в первую очередь для оценки безопасности препарата. В них приняли участие 17 пациентов (средний возраст 25 лет, 65 процентов — женщины) с кардиомиопатией на фоне атаксии Фридрейха. Они получили однократную внутривенную инфузию AAVrh.10hFXN в дозах 1,8 × 10¹¹, 5,6 × 10¹¹ или 1,2 × 10¹² векторных геномов на килограмм массы тела.

Средний период наблюдения за участниками составил 20 (от 6 до 36) месяцев. За это время зарегистрировано четыре серьезных нежелательных явления: три возможно связанных с иммуносупрессией преднизолоном и один возможно связанный с вирусным вектором бессимптомный миокардит, все они прошли. Остальные нежелательные явления были преходящими, несерьезными или не связанными с лечением.

У всех восьми пациентов, которым выполнили биопсию сердца через три месяца после введения препарата, наблюдалось повышение уровня фратаксина (на 20 процентов при минимальной дозе, на 81 процент при средней и на 123 процента при максимальной). Индекс массы миокарда левого желудочка по данным МРТ (показатель гипертрофии) снизился как минимум на 10 процентов у девяти и стабилизировался у восьми участников. Сывороточный уровень высокочувствительного тропонина I (маркера повреждения миокарда) снизился как минимум на 10 процентов у 15 и повысился как минимум на 10 процентов у двух участников.

Результаты пилотных нерандомизированных испытаний с повышением дозы свидетельствуют о хорошей переносимости внутривенного введения геннотерапевтического препарата AAVrh.10hFXN и позволяют предварительно судить о его эффективности при кардиомиопатии на фоне атаксии Фридрейха. Эти данные могут служить основанием для продолжения клинических испытаний.

Ранее разработана молекула, названная Syn-TEF1, которая помогает РНК-полимеразе проходить труднодоступные участки в ДНК, образующиеся в результате экспансии тринуклеотидных повторов при атаксии Фридрейха. В испытаниях на культурах клеток и мышах она эффективно восстанавливала экспрессию FXN.