Мутация гена фибриллина-2 привела к утечке спинномозговой жидкости

Мутация гена белка внеклеточного матрикса соединительной ткани фибриллина-2 с высокой вероятностью приводит к спонтанной спинальной утечке спинномозговой жидкости. К таким выводам пришли американские ученые, которые провели полное секвенирование экзома 42 человек с этим заболеванием. Молекулярные исследования показали, что у дефектного белка снижена адгезия к фибробластам твердой мозговой оболочки, а у мышей с мутацией гена FBN2 наблюдалась предрасположенность к ее разрыву. Результаты исследования опубликованы в журнале The Lancet Neurology.

При спонтанных утечках спинномозговой жидкости пациенты страдают от сильной головной боли, которая усиливается в вертикальном положении и уменьшается в положении лежа. Считается, что распространенность этой патологии составляет 3,7 на 100 тысяч человек, что сравнимо с частотой невралгии тройничного нерва, однако утечки приводят к значимому снижению качества жизни, вплоть до инвалидности. Поскольку визуализация таких утечек требует сложных и инвазивных манипуляций, врачи часто сталкиваются с трудностями в диагностике. Доступные методы лечения тоже ставят клиницистов в сложное положение: эпидуральная анестезия часто приносит лишь временное облегчение, а хирургическое вмешательство сопряжено с высоким риском и часто затруднительно.

Кроме того, патогенез спонтанных утечек ликвора изучен недостаточно. Известно, что они возникают из-за структурных дефектов твердой мозговой оболочки. Хотя даже незначительная травма спины предшествует появлению симптомов примерно у трети пациентов, все больше данных указывает на то, что генетические факторы, провоцирующие хрупкость соединительной ткани, играют центральную роль в предрасположенности к заболеванию.

Группа ученых под руководством Кэсси Паркс (Cassie Parks) из Больницы Джонса Хопкинса пыталась определить генетическую основу развития заболевания у 42 пациентов с латеральными — боковыми — по отношению к спинному мозгу утечками ликвора (тип 1b). Для этого они провели секвенирование всего экзома пациентов и сравнили данные с контрольными когортами. Ученые выделили 11 генов, которые содержали редкие функциональные варианты более чем у 10 процентов участников с утечками и менее чем у 10 процентов контрольной группы и которые демонстрировали экспрессию в твердой мозговой оболочке. Среди людей с утечками наиболее часто встречающимся был ген FBN2, который отвечает за экспрессию фибриллина-2 — белка внеклеточного матрикса соединительной ткани.

Значительное увеличение числа редких функциональных вариантов FBN2 наблюдалось при сравнении группы пациентов с контрольной группой (отношение шансов 3,18) и с двумя контрольными когортами. Дальнейшие исследования показали, что три варианта гена существенно изменяют конфигурацию доменов связывания фибриллина-2 с интегринами фибробластов твердой мозговой оболочки. Чтобы установить, вызывают ли варианты FBN2, связанные со спонтанной утечкой спинномозговой жидкости, функциональные нарушения in vivo, ученые провели эксперименты на мышиных моделях, в которых животные несли один из трех эквивалентных патологических варианта гена фибриллина-2.

Поскольку у пациентов с синдромом Марфана также наблюдается патология соединительной ткани и твердой мозговой оболочки из-за мутации гена, кодирующего синтез фибриллина-1, ученые сравнивали экспериментальных мышей с группой синдрома Марфана. Выяснилось, что у мышей с синдромом Марфана не наблюдалось повышенной частоты утечки ликвора по сравнению с мышами дикого типа. При этом у мышей с патологическими вариантами гена FBN2 значительно возрастала частота утечек спинномозговой жидкости (в среднем на 33 процента, p < 0,001). Кроме того, мышам с синдромом Марфана требовались значительно большие объемы инфузии для инициирования утечки (p = 0,01). Примечательно, что повышенная растяжимость твердой мозговой оболочки наблюдалась только в группе синдрома Марфана.

По данным ученых, FBN2 — это первый обнаруженный ген, связанный с предрасположенностью к спонтанным утечкам спинномозговой жидкости. Потенциально это открытие позволит оптимизировать диагностику состояния, а в дальнейшем — разработать стратегии его терапии.

Ученым еще предстоит выяснить, как мутация в этом гене может влиять на движение ликвора, которое меняется в зависимости от активности нейронов. Например, мы рассказывали, что у здоровых людей вызвали приток спинномозговой жидкости с помощью зрительного стимула.