Апельсины пригодились в синтезе лекарств

Японские химики провели реакцию Мицунобу, которая используется в синтезе ряда фармацевтических препаратов, в лимонене — одном из веществ, придающих запах цитрусовым. Оказалось, что это позволяет избавиться от главной проблемы данного синтетического подхода: трудноотделимого побочного продукта. Исследование опубликовано в Chemical Papers.

Реакция Мицунобу, открытая в 1967 году, позволяет соединять спирты с карбоновыми кислотами, при этом полностью обращая пространственную конфигурацию молекулы. Это особенно ценно в фармацевтике, так как два зеркальных изомера одного вещества могут действовать принципиально по-разному: одно может быть ядом, а другое, наоборот, лекарством. Возможность надежно получить нужный из них — это главное преимущество данной реакции. Однако у нее есть серьезный недостаток: в процессе образуется эквимолярное, то есть равное количеству моль интересующей нас молекулы, количество оксида трифенилфосфина, трудноотделимого побочного продукта. Его высокая степень кристалличности мешает перекристаллизации, а полярность близка к целевому продукту, из-за чего хроматографическую очистку приходится проводить трижды, что приводит к более высоким затратам.

Хиромаса Гото (Hiromasa Goto) и Аои Токутаке (Aoi Tokutake) из Университета Цукубы предложили заменить стандартный растворитель, применяемый для реакции Мицунобу — тетрагидрофуран — на лимонен. Лимонен — это терпен, получаемый из отходов пищевой промышленности, преимущественно из кожуры цитрусовых. D-форма дает слабый цитрусовый запах, а L-форма похожа по запаху на перечную мяту. Ключевое свойство лимонена, которое определило выбор исследователей, состояло в том, что по их предположениям трифенилфосфин в нем практически не растворим, тогда как целевой продукт, получаемый в ходе реакции, должен растворяться хорошо.

Химики проводили реакцию между хиральным спиртом (R)-(—)-2-октанолом и карбоновыми кислотами. В ходе реакции в колбе наблюдалась следующая картина: исходная кислота образует взвесь, которая растворяется по мере образования продукта, а затем из раствора осаждается белый порошок — смесь трифенилфосфина и дополнительного побочного продукта — диизопропилгидразин-1,2-дикарбоксилата. Для очистки было достаточно отфильтровать осадок через бумажный фильтр, после чего лимонен испаряли под вакуумом и проводили простейшую хроматографию. Выход продукта в лимонене составил 54,9–59,2 процента против 22,9–27,7 процента в тетрагидрофуране. Стереоинверсия при этом достигла 99 процентов, как и в тетрагидрофуране. Кроме того, к плюсам использования лимонена в качестве растворителя химики отнесли возможность повторного использования его после очистки и низкую летучесть по сравнению с тетрагидрофураном, которая снижает опасность для работников предприятия. А благодаря тому, что удалось осадить 92 процента трифенилфосфина и 99 процентов диизопропилгидразин-1,2-дикарбоксилата, ученые получили не только легкую очистку конечного продукта, но и сдвинутое равновесие в сторону прямой реакции, что и обеспечило ее высокий выход.

Химики провели реакцию и с другим терпеном — кареном, который изначально не рассматривался исследователями ввиду того, что лимонен намного доступнее и имеет большую растворимость. Эксперименты с кареном прошли не менее успешно.

Авторы указывают на перспективность применения лимонена в качестве растворителя для синтеза соединений с высокой оптической чистотой и на основе опыта с кареном предполагают, что и другие природные терпеновые масла могут оказаться пригодными растворителями для органических реакций.

Апельсиновые отходы не в первый раз попадают в поле зрения зеленой химии, которая давно и упорно ищет замену нефтехимическим растворителям. Ранее мы писали про химиков из Франции и Сингапура, которые предложили перерабатывать литий-ионные аккумуляторы при помощи лимонной кислоты и экстракта из апельсиновой кожуры.