Ядро Т-киллера придвинулось к клетке-жертве

Британские ученые с помощью электронной микроскопии впервые показали, что на самых ранних этапах атаки Т-киллер двигает свое ядро прямо к точке контакта с клеткой-мишенью. Это сближение дает ядру возможность сразу получить белки, запускающие провоспалительные гены, и запустить их работу у точки контакта. Статья с результатами исследования опубликована в журнале Science Immunology.

Т-киллеры — клетки приобретенного иммунитета, которые ищут и уничтожают зараженные вирусами или опухолевые клетки. Они считывают фрагменты белков на поверхности другой клетки при помощи Т-клеточных рецепторов, и атакуют ее, если распознали угрозу. Т-киллеры выбрасывают перфорин, пробивающий дыры в мембране, и гранзимы, которые проникают внутрь и запускают самоуничтожение жертвы.

Эти вещества очень токсичны, и чтобы уберечь от их воздействия окружающие клетки, Т-киллер действует прицельно, атакуя только непосредственно клетку-жертву. Способность к настолько точной и в то же время мощной атаке делает его незаменимым при борьбе с раковыми клетками и вирусами. После узнавания жертвы в Т-киллере резко подскакивает концентрация Ca+, и он поляризуется — к точке контакта клеток устремляется центросома и организует туда немедленную доставку гранул с гранзимами и перфорином по микротрубочкам. В своих предыдущих работах исследователи из Института медицинских исследований в Кембридже показали, что скорость доставки гранул и поляризации зависят от силы сигнала с рецептора, а в среднем центросома «добегает» до синапса за шесть минут с начала взаимодействия клеток.

Теперь Юкако Асано (Yukako Asano) и ее коллеги продолжили эти исследования и продемонстрировали, что еще до прихода центросомы на место контакта прибывает ядро. Чтобы это увидеть, они использовали клетки генетически модифицированных мышей, у которых Т-киллеры, во-первых, реагируют на конкретный известный пептид, а во-вторых, производят светящиеся белки ядерной оболочки, центросом и актина. Они сняли ряд 3D-роликов атаки живых Т-клеток и выяснили, что, в среднем спустя две с половиной минуты (n = 21) после контакта к точке контакта уже подходит ядро, а центросома догоняет его лишь спустя еще четыре минуты.

Раньше ученые уже наблюдали поляризацию ядер в других клетках. Классический пример — это миграция ядра в ооцитах Drosophila melanogaster, определяющая положение спины и брюшка будущего эмбриона. При созревании яйцеклетки ее ядро при помощи микротрубочек передвигается к краю клетки и активирует ген gurken. Продукт этого гена депонируется там же и определяет, где у мухи впоследствии будет спинка. Зная про этот механизм, авторы новой работы проверили связь между движением ядра и формированием микротрубочек, и выяснили, что в этом случае микротрубочки ни при чем, а вот поломка или ингибирование миозина II мешают ядру двигаться к синапсу.

Также им удалось связать момент движения ядра с импортом в него важнейших для активации Т-клетки белков NFAT и NF-κB. В норме эти белки импортируются в ядро и перенастраивают там работу генов перед атакой. Ученые показали, что сломав миозин II, они могут остановить не только миграцию ядер, но и импорт в них этих белков и, как следствие, помешать там включиться генам воспалительных цитокинов.

Электронная микроскопия позволила авторам посмотреть на точку контакта ядра и синапса с еще большим разрешением. Им удалось получить изображения того, как непосредственно рядом с точкой контакта ядерной мембраны и синапса на клеточной мембране от ядра отпочковываются везикулы и через оказавшийся там же комплекс гольджи направляются прямо к мембране клетки. Авторы предположили, что в них находятся свежесинтезированные белки иммунного ответа, необходимые для точечной атаки.

Таким образом, им удалось восстановить последовательность событий в первые минуты после узнавания клетки-жертвы и продемонстрировать, что миграция ядра является важным этапом для достижения быстрого и точного иммунного ответа.

Т-клетки пациентов с рядом заболеваний уже давно научились модифицировать так, чтобы те учились распознавать новые мишени и лечить ими болезнь, но обучение таких клеток занимает много времени. Недавно ученые представили метод обучения этих клеток прямо в организме человека, который должен существенно сократить эти сроки.