Нейроиммунная регуляция страха оказалась чувствительна к действию психоделиков

Американские исследователи провели серию геномных и поведенческих наблюдений и обнаружили в мозге мышей нейроиммунную сигнальную сеть, отвечающую за чувство страха, а также показали, что психоделики модулируют ее активность, снижая это чувство. Присутствие схожей сигнальной системы подтвердили и в человеческих клетках. Отчет о работе опубликован в журнале Nature, там же ей посвящена статья приглашенных экспертов.

Обмен информацией между иммунными и нервными клетками (нейроиммунные взаимодействия) облегчает адаптацию к условиям окружающей среды и активируется в ответ на психологический стресс. При этом сигналы от иммунных клеток могут предрасполагать к развитию нейропсихиатрических заболеваний, таких как большое депрессивное расстройство, и представляют интерес как потенциальные мишени для терапии. Чтобы определить эти мишени, необходимо детальное понимание взаимодействий между изменениями сложного поведения и иммунорегуляторными механизмами, но пока они остаются малоизученными.

Майкл Уилер (Michael Wheeler) из Гарвардской медицинской школы с коллегами изучили профили экспрессии генов и провели поведенческие тесты у мышей, которые подвергались или не подвергались стрессовому воздействию в виде физического ограничения подвижности. Они выяснили, что у животных после стресса повышены уровни маркеров воспаления и усилены проявления страха, а в их миндалевидном теле (структуре, играющей ключевую роль в реакции на стресс и формировании страха) есть отдельные популяции глиальных клеток астроцитов, в которых в ответ на стресс снижается экспрессия рецепторов к эпидермальному фактору роста (EGFR). Искусственное подавление экспрессии EGFR в астроцитах приводило к усилению воспалительных реакций на стресс в мозге и связанных с ним поведенческих изменений. При этом среди всех белков в астроцитах сильнее всего повышалась экспрессия рецепторной тирозинфосфатазы PTPRS.

Эксперименты на культурах клеток показали, что при нокдауне EGFR и стимуляции провоспалительным цитокином интерлейкином-1β в астроцитах повышается синтез PTPRS, а в нейронах вследствие этого усиливается экспрессия связывающегося с ним мембранного белка SLITRK2. Это свидетельствует, что астроциты из обедненной EGFR при хроническом стрессе популяции могут модулировать связь астроцитов с нейронами посредством сигнального пути PTPRS-SLITRK2. Дальнейшие опыты in vitro продемонстрировали, что при снижении активности этого сигнального пути в нейронах уменьшается синтез фактора транскрипции NR2F2. Чтобы понять его роль, исследователи подавили его экспрессию в нейронах миндалевидного тела мышей и пронаблюдали ослабление вызванного стрессом страха. Это сопровождалось уменьшением синаптических связей между нейронами и количества возбуждающих нейронов в миндалевидном теле.

Пространственное транскриптомное исследование миндалевидных тел мышей выявило кластер возбуждающих нейронов, связанных со стрессом и страхом. Они были расположены вблизи астроцитов с пониженной экспрессией EGFR и отличались высоким уровнем NR2F2. Также их транскриптомный профиль соответствовал активации цитокинами интерлейкином-1β и интерлейкином-12, хотя признаков инфильтрации иммунными клетками и наличия цитокинов в миндалевидных телах не наблюдалось. В силу этого авторы работы предположили, что при стрессе небольшое количество иммунных клеток, не определяемое пространственной транскриптомикой, может присутствовать вблизи мозговых структур и модулировать обнаруженные нейронально-глиальные взаимодействия.

Чтобы проверить эту гипотезу, они исследовали популяции иммунных клеток в мозговых оболочках, глубоких шейных лимфоузлах и селезенке животных. Оказалось, что во время стресса из селезенки в мозговые оболочки мигрируют моноциты, а после окончания стрессорного воздействия их количество снижается. Кроме того, в условиях хронического стресса в крови мышей повышался уровень интерлейкина-1β, который проникал через гематоэнцефалический барьер и повышал экспрессию рецепторов к себе в астроцитах с низким уровнем EGFR.

Поскольку серотониновые сигнальные пути регулируют и нейрональную реакцию на стресс, и функции иммунной системы, исследователи проанализировали реакцию иммунных клеток на серотонинергические психоделики. Введение мышам после стресса псилоцибина или метилендиоксиметамфетамина (МДМА) в дозах, примерно соответствующих человеческим, выраженно снижало количество моноцитов в мозговых оболочках, синтез ими цитокинов и проявления страха. При этом в селезенке и лимфоузлах состав иммунных клеток значимо не менялся, то есть препараты действовали на их миграцию в мозговые оболочки не непосредственно. Дальнейшие опыты показали, что регуляция этого процесса психоделиками может происходить за счет сужения сосудов. Эксперименты с клеточными культурами также продемонстрировали непосредственные эффекты этих препаратов: в CD11b-положительных клетках селезенки уменьшались вызванная кортикостероном экспрессия хемокиновых рецепторов и вызванная липополисахаридами экспрессия интерлейкина-1β, а в астроцитах — экспрессия NR2F2. Наличие схожих нейроиммунных механизмов регуляции посредством пути EGFR-PTPRS-SLITRK2 у человека подтвердили с использованием культур клеток миндалевидных тел шести пациентов с большим депрессивным расстройством и шести человек без него.

Таким образом, существует нейроиммунная сигнальная ось, регулируемая моноцитами в мозговых оболочках, которая влияет на нейронально-глиальные ответы на стресс в миндалевидных телах и чувство страха, причем эта ось чувствительна к действию психоделиков. Дальнейшее изучение нейроиммунных взаимодействий, таким образом, может привести к идентификации новых терапевтических мишеней как для нейропсихиатрических, так и для воспалительных заболеваний.

Ранее швейцарские исследователи проводили функциональную МРТ здоровым добровольцам и обнаружили, что прием ЛСД существенно уменьшает реакцию миндалевидного тела, а также веретеновидной и медиальной лобной извилин на пугающие стимулы, то есть подавляет нейрофизиологические механизмы страха.