Пероральный препарат снизил уровень липопротеина (а) во второй фазе испытаний

Американские и австралийские исследователи провели клинические испытания и выяснили, что прием мувалаплина эффективно снижает повышенный уровень липопротеина (а) в крови пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Отчет о работе опубликован в Journal of the American Medical Association.

Липопротеин (а), или ЛП(a), представляет собой разновидность плазменных липопротеинов, напоминающий липопротеины низкой плотности (ЛПНП), холестерин которых называют «плохим». В отличие от ЛПНП он помимо апоВ-100 содержит аполипопротеин (а) — высокомолекулярный белок, напоминающий плазминоген, который ковалентно связывается с апоВ-100 и обладает большим сродством к сосудистой стенке. Структура и сывороточная концентрация ЛП(а) сильно отличаются у разных людей, они обусловлены генетическими особенностями и практически не зависят от диеты. Его повышенный уровень служит независимым фактором высокого риска атеросклероза, ишемической болезни сердца, стеноза аортального клапана, тромбоза и инсульта.

Большинство липидснижающих средств на него не действуют (есть данные об умеренной эффективности аторвастатина); обычно применяют высокие дозы никотиновой кислоты и, в тяжелых случаях, аферез ЛПНП. В разработке находятся и другие средства, в том числе антисенс-олигонуклеопептиды. Мувалаплин представляет собой низкомолекулярное соединение для перорального приема, которое блокирует взаимодействие аполипопротеина (а) с апоВ-100 и таким образом предотвращает сборку ЛП(а).

После успеха пилотных исследований первой фазы Стивен Николс (Stephen Nicholls) из Университета Монаша с коллегами из США провел двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые испытания второй фазы KRAKEN в 43 клиниках Азии, Европы, Австралии, Бразилии и США. В них приняли участие 233 пациента (медианный возраст 66 лет; 33 процента — женщины) с уровнем ЛП(а) 175 наномоль на литр и выше и ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом или семейной гиперхолестеринемией. Случайным образом в соотношении 1:2:2:2 им назначали 10, 60 или 240 миллиграмм активного препарата в день или плацебо.

Через 12 недель терапии прием 10, 60 и 240 миллиграмм мувалаплина приводил к среднему снижению концентрации ЛП(а) по сравнению с плацебо на 47,6; 81,7 и 85,8 процента при анализе сыворотки крови на интактный ЛП(а) и 40,4; 70,0 и 68,9 процента при анализе на основе аполипопротеина (а). Активная терапия в этих дозах привела к снижению уровня ЛП(а) ниже 125 наномоль на литр (показатель крайне высокого риска) у 64,2; 95,9 и 96,7 процента участников при первом виде анализа и у 38,9; 81,9 и 77,4 процента — при втором. Кроме того, при ней наблюдалось значимое снижение уровней окисленных фосфолипидов аполипопротеинов В и (а), а также холестерина ЛПНП.

Переносимость мувалаплина была хорошей. Частота нежелательных явлений значимо неотличалась в группах активного лечения и плацебо и составила около шести процентов. Они включали диарею, тошноту, респираторные инфекции, боль в спине и мышцах, лейомиому матки и анемию. Повышения уровня высокочувствительного С-реактивного белка (индикатора воспаления), печеночных ферментов и билирубина зарегистрировано не было.

Таким образом, пероральный прием мулвалаплина за 12 недель эффективно снизил уровень ЛП(а) в сыворотке крови независимо от типа анализа и хорошо переносился. Его эффект на сердечно-сосудистые риски предстоит установить в более масштабных и длительных испытаниях.

Ранее британские и новозеландские исследователи сообщили об оптимистичных результатах клинических испытаний редактирования оснований ДНК для лечения гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии. Однако потом набор новых пациентов был приостановлен из-за серьезных нежелательных явлений у одного из участников до выяснения их причин и возможной связи с препаратом.