Мультиомный анализ выявил два пика возрастных изменений у человека

Американские исследователи провели мультиомный анализ нескольких тысяч биообразцов более ста здоровых добровольцев разного возраста и выяснили, что молекулярно-клеточные изменения, связанные со старением, возникают нелинейно, достигая максимума в районе 44 и 60 лет. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Aging.

Старение человека представляет собой сложный и многофакторный процесс физиологических изменений, тесно связанных с развитием различных заболеваний, включая сердечно-сосудистые, онкологические, сахарный диабет и нейродегенерацию. Современные высокопроизводительные методы молекулярных исследований позволяют изучать механизмы подобных изменений на системном уровне «омик» (суммарного анализа обобщенных пулов всех биологических показателей определенного типа — генов, транскриптов, белков, метаболитов, бактерий и других). Такие попытки уже предпринимались, но они были сфокусированы в основном на линейных изменениях с течением времени. При этом риск возрастных заболеваний имеет тенденцию к резкому росту в определенные периоды жизни, что указывает на необходимость изучения нелинейных системных молекулярных сдвигов.

Руководствуясь этим, Майкл Снайдер (Michael Snyder) с коллегами по Стэнфордскому университету пригласил для участия в лонгитюдном исследовании 108 здоровых жителей Калифорнии (51,9 процента — женщины) различного этнического происхождения в возрасте от 25 до 75 лет (медианный 55,7 года). Индекс массы тела участников варьировался от 19,1 до 40,8 (медианный 28,2) килограмма на метр в квадрате. Медианный срок наблюдения за ними составил 1,7 года, максимальный — 6,8 года. В течение этого срока каждые 3–6 месяцев в отсутствие острых заболеваний у добровольцев брали анализы крови и стула, мазки кожи, слизистой оболочки рта и полости носа.

В общей сумме было собрано 5405 биологических образцов — в среднем 47, максимум 367 на человека. Мононуклеарные клетки периферической крови использовали для анализа транскриптома; плазму — для биохимического и липидомного анализов и исследования цитокинов; стул и мазки — для изучения микробиома. Всего в распоряжении исследователей оказались 135239 биологических признака, включая 10346 транскриптов, 302 белка, 814 метаболитов, 66 цитокинов, 51 биохимический показатель, 846 липидов, по 52460 таксонов микробиоты (на уровне отдельных родов) кишечника и полости носа, по 8947 — кожи и ротовой полости, которые в сумме дали более 246,5 миллиарда отдельных наблюдений. Их анализ проводили с поправкой на сопутствующие факторы, к примеру индекс массы тела, пол, инсулинорезистентность и этническую принадлежность.

Анализ линейных изменений со временем показал, что им подвержены лишь 6,6 процента исследованных молекул и микроорганизмов, при этом общее число разрегулированных показателей при старении составило 16,2 процента. В то же время анализ нелинейных изменений по отдельным возрастным группам выявил их у 81,03 процента признаков хотя бы на одной стадии жизни.

Мультиомный анализ продемонстрировал существенную корреляцию значительной доли показателей с биологическим возрастом. Наиболее сильной эта связь оказалась для метаболома, цитокинов и микробиоты рта. Анализ специфических паттернов молекулярных и микробиомных изменений с возрастом выявил 11 кластеров их траекторий размером от 638 до 1580 показателей (в основном это были транскрипты, поскольку их в мультиомных данных больше всего), и большинство из них менялось нелинейно. Отдельный анализ с поправкой на пол, чтобы учесть возможные эффекты менопаузы, показал схожесть кластеров и существенные сдвиги в трех из них около 55–60 лет и у мужчин, и у женщин. Функциональный анализ отдельных молекул этих кластеров показал их преимущественно нелинейную связь с риском возрастных заболеваний.

Профилирование мультиомных данных в процессе старения с помощью модифицированного алгоритма DE-SWAN выявило два отчетливых пика изменений в районе 44 и 60 лет, которые значимо не зависели от сопутствующих факторов за исключением возраста. Эти пики наблюдались и для большинства отдельных типов анализа — транскриптомного, метаболомного, микробиомного и других, что подтверждает скоординированность и системность нелинейных возрастных изменений. Функциональный анализ этих изменений показал, что они во много схожи для двух пиков и в обоих связаны с риском сердечно-сосудистых заболеваний, структурной стабильностью кожи и мышц, а также метаболизмом кофеина. В первом пике (около 44 лет) были более выражены изменения, связанные с метаболизмом липидов и алкоголя, во втором (около 60 лет) — с иммунной дисфункцией, метаболизмом углеводов и функцией почек.

Таким образом, молекулярно-биологические функции и риск возрастных заболеваний изменяются нелинейно в течение жизни. Два их максимума приходятся на 44 и 60 лет практически независимо от сопутствующих факторов, что может помочь в понимании и дальнейшем изучении механизмов биологического старения. заключают авторы работы.

О том, как скорость старения связана с внешним видом человека, можно почитать в материале «Насквозь вижу». О сложностях в подходах к определению самого понятия старения рассказано в тексте «Дело не в морщинах».