Прием антибиотиков в детстве повысил риск развития астмы у мышей во взрослом возрасте

Исследование австралийских ученых показало, что мыши, которые получали антибиотики в раннем возрасте, становятся более восприимчивы к аллергическому воспалению дыхательных путей, вызванному клещами домашней пыли. Эта восприимчивость сохранялась даже после нормализации кишечного микробиома за счет снижения системного уровня 3-индолпропионовой кислоты, которое вызывает долговременные изменения в механизмах клеточного стресса и митохондриального дыхания в эпителии легких. Результаты исследования опубликованы в журнале Immunity.

В основе аллергической астмы лежит нарушение регуляции взаимодействия между эпителием дыхательных путей и дендритными клетками. Это приводит к высвобождению ассоциированных с Т-хелперами второго типа воспалительных цитокинов (интерлейкина-4, −5, −13), притоку эозинофилов, увеличению количества слизи и повышению уровня иммуноглобулина Е. Это в конечном итоге приводит к аллергическому воспалению дыхательных путей и клиническим проявлениям астмы. Дополнительно аллергены могут индуцировать убиквитин-модифицирующий фермент А20, повышающий активность воспаления в эпителиальной ткани легких.

Известно, что у детей с высоким риском развития детской атопии и бронхиальной астмы нарушается и задерживается созревание микробиоты кишечника: в течение первого года жизни снижается выработка определенных микробных метаболитов — например, короткоцепочечных жирных кислот. Доклинические исследования показывают, что пероральный прием таких кислот (например, ацетат и бутират) или диета с высоким содержанием клетчатки могут обеспечить долгосрочную защиту от аллергического воспаления дыхательных путей. Применение антибиотиков в течение первого года жизни вызывает задержку созревания и приводит к изменению микробиоты кишечника, которая в значительной степени возвращается к исходному уровню в течение последующих недель и месяцев после лечения. Однако восприимчивость к аллергическому воспалению дыхательных путей сохраняется и после восстановления микробиоты на протяжении долгого времени.

Группа ученых под руководством Олафа Пердейка (Olaf Perdijk) из Университета Монаша исследовала на мышах, на какие метаболические пути кишечного микробиома влияет прием антибиотиков в раннем возрасте. Трехнедельные мыши получали обычную питьевую воду или антибиотики (две недели энрофлоксацина и две недели амоксициллина с клавулановой кислотой), а затем их содержали в общей сложности в течение 40 дней для восстановления микробиоты кишечника. Тщательный метагеномный анализ показал, что антибиотики уменьшили микробное разнообразие фекальной микробиоты. Однако несмотря на восстановление микробиоты ученые наблюдали повышенную перибронхиальную и периваскулярную инфильтрацию в легочной ткани и повышенную выработку слизи при аллергическом воспалении дыхательных путей, вызванном клещами домашней пыли. Кроме того, у экспериментальных мышей наблюдалось большее количество эозинофилов, лимфоцитов и нейтрофилов в бронхоальвеолярном лаваже.

Также ученые выяснили, что лечение антибиотиками посредством модуляции количества регуляторных Т-клеток в кишечнике и дыхательных путях, а также и повышения уровня системных базофилов, влияют на воспалительные реакции, воздействуя на структурные клетки легких. Благодаря секвенированию одноклеточной РНК выяснилось, что прием антибиотиков в раннем возрасте снижал экспрессию генов ферментов дыхательной цепи в клетках легочного эпителия (в частности, в альвеолярных клетках второго типа). Также антибиотики модулировали гены, связанные с липидным гомеостазом, поддержанием клеточного окислительно-восстановительного баланса и образованием активных форм кислорода.

Затем ученые обнаружили, что потенциальной причиной долгосрочной дисфункции легочного эпителия может быть снижение уровня таких бактериальных поглотителей окислительных радикалов, как лантионин, кетимин и 3-индолпропионовой кислоты (IPA): их концентрация в сыворотке крови была значительно снижена, причем содержание IPA упало до неопределяемых уровней. Примечательно, что уровень этих поглотителей частично восстанавливался после восстановления микробиоты кишечника.

Экспериментальные данные показали, что снижение уровня IPA приводило к усилению иммунного воспаления, а добавление IPA во время лечения антибиотиками эффективно снижало продукцию митохондриальных активных форм кислорода и восстанавливало мембранный потенциал эпителия легких. В дальнейшем добавки IPA предотвращали обострение аллергического воспаления дыхательных путей у взрослых и снижали клеточную воспалительную инфильтрацию легочной ткани.

Эта работа показывает механистические основы связи воздействия антибиотиков на риск развития астмы через изменение метаболизма кишечной микробиоты. Ключевым фактором, опосредующим эту связь, оказалось снижение продукции 3-индолпропионовой кислоты кишечными бактериями, которая системно защищает клетки и ткани от окислительного стресса. Это открытие позволит разработать новые терапевтические подходы в лечении и профилактики астмы.

Ранее мы рассказывали про другое открытие патогенеза астмы: важной его частью стала механическая экструзия (скучивание и выдавливание) бронхиального эпителия, которая приводит к повреждению дыхательных путей.