Новый антибиотик заблокировал транспортную систему липопротеинов бактерий

Американские ученые разработали антибиотик лоламицин, который активен в отношении грамотрицательных бактерий. В экспериментах он проявлял активность в отношении более чем 130 изолятов со множественной лекарственной устойчивостью и демонстрировал эффективность в мышиных моделях пневмонии и заражения крови. Как сообщается в журнале Nature, антибиотик воздействует на бактериальную транспортную систему липопротеинов и значительно не влияет на микробиом кишечника.

Нарушение микробиома кишечника из-за лечения антибиотиками может привести к колонизации условно-патогенными микроорганизмами — например, Clostridioides difficile, которая вызывает псевдомембранозный колит. Поскольку подавляющее большинство клинически одобренных антибиотиков рассчитаны на грамположительные микроорганизмы, эти препараты пагубно влияют на кишечные комменсалы. Даже кратковременное воздействие клиндамицина приводит к долговременным изменениям в микробиоме кишечника, влияя на таксономический состав и вызывая отбор генов резистентности.

При этом влияние антибиотиков, нацеленных на грамотрицательные бактерии, на нарушение микробиома кишечника остается неясным, поскольку таких соединений крайне мало. Открытие или создание таких соединений считается сложной задачей, поскольку большинство потенциальных мишеней для антибиотиков приходится на неспецифические рецепторы бактерий. Также этому препятствует сложная структура клеточных мембран грамотрицательных бактерий. Потенциальной клеточной мишенью для разработки патоген-специфических антибиотиков узкого спектра действия считается система Lol — пятикомпонентная белковая система, расположенная в периплазме, которая отвечает за транспорт липопротеинов между внутренней и внешней мембранами грамотрицательных бактерий.

Группа ученых под руководством Пола Хергенротера (Paul Hergenrother) из Иллинойсского университета в Урбане-Шампейне занималась поиском ингибитора Lol-системы, который обладает антибиотической активностью в отношении грамотрицательных патогенов. В ходе серии экспериментов ученые выявили ингибиторы для всех пяти компонентов Lol-системы, однако приоритетное внимание уделили соединениям, которые взаимодействовали с транспортером LolCDE. Анализ цельных клеток, проведенный в AstraZeneca в 2015 году, выявил пиридинпиразолы и пиридинимидазолы в качестве ингибиторов комплекса LolCDE. Химические модификации с использованием аминирования привели к разработке лоламицина, который проявлял минимальную токсичность по отношению к клеточным линиям млекопитающих и эритроцитам.

Эксперименты с различными клиническими изолятами бактерий (например, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Enterobacter cloacae) с множественной лекарственной устойчивостью показали, что лоламицин проявляет избирательную антибактериальную активность против грамотрицательных бактерий и не оказывает влияния на грамположительные бактерии или на условно-патогенные грамотрицательные комменсальные бактерии. В мышиных моделях лечение лоламицином не вызывало каких-либо существенных изменений в таксономическом составе кишечной микробиоты в течение трехдневного курса лечения или последующего выздоровления. Также у мышей не повышался риск вторичной инфекции C. difficile.

Также мышиные модели показали, что лечение лоламицином эффективно при пневмонии и сепсисе. Мышей инфицировали E. coli, устойчивой к колистину. У мышей, получавших лоламицин, наблюдалось двукратное снижение бактериальной нагрузки, и 100 процентов мышей с сепсисом остались в живых.

По мнению ученых, антибиотики, специфичные для патогенов, такие как лоламицин, будут иметь решающее значение для минимизации сопутствующего ущерба микробиому кишечника. Однако необходимы доклинические и последующие клинические исследования, в которых врачи убедятся в безопасности и эффективности лоламицина у людей.

Ранее мы рассказывали про антибиотик широкого спектра действия, который эффективно уничтожает как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы.