CRISPR-терапия показала безопасность и частичный эффект при дегенерации сетчатки

Американские исследователи сообщили об успехе фазы 1–2 клинических испытаний CRISPR-терапии наследственной дегенерации сетчатки, в которых в первую очередь изучали безопасность лечения. Эти испытания стали первыми, в которых систему редактирования генома CRISPR-Cas9 вводили непосредственно в организм пациента. Отчет о работе опубликован в The New England Journal of Medicine.

Наследственные дегенерации сетчатки — большая группа заболеваний, связанных с врожденными дефектами более 280 генов, каждый из которых приводит к дисфункции и гибели фоторецепторных клеток глаза и, как следствие, к сильному снижению и потере зрения. Значительную часть этих расстройств представляют варианты детской генетической ретинальной слепоты (врожденного амавроза Лебера), проявляющиеся в раннем возрасте. Один из наиболее распространенных вариантов этого заболевания связан с дефектом гена центросомного белка 290 (CEP290), чаще всего мутацией p.Cys998X в интроне 26 гена CEP290 (вариант IVS26). Из-за него в матричную РНК этого гена встраивается экзон, препятствующий его нормальной экспрессии, из-за чего происходит дезорганизация наружных участков фоторецепторов и гибель палочек, особенно за пределами желтого пятна. Лечения этого заболевания в настоящее время не существует.

Компания Editas Medicine разработала препарат EDIT-101, который представляет собой белки системы CRISPR-Cas9, выключающей вариант IVS26, на аденоассоциированном-5 векторе с высоким сродством к клеткам сетчатки. В ходе открытых испытаний фазы 1–2 BRILLIANCE Эрик Пирс (Eric Pierce) из Гарвардской медицинской школы с коллегами из разных научных и клинических центров США выполнили одностороннюю витрэктомию (удаление стекловидного тела в глазу с худшим зрением) и субретинальное введение до 300 микролитров EDIT-101 14 пациентам: 12 взрослым в возрасте 17–63 года (медианный 37 лет) и двум детям в возрасте 9 и 14 лет. Все они страдали наследственной дегенерацией сетчатки, связанной с гомозиготным или компаунд-гетерозиготным вариантом IVS26. Острота их зрения с наилучшей коррекцией до лечения составляла 3,9–0,6 (медианная 2,4) десятичного логарифма минимального угла разрешения (logMAR).

Двое взрослых получили низкую дозу препарата (6 × 10¹¹ векторных генома на миллилитр), пять взрослых и оба ребенка — среднюю (1 × 10¹² векторных генома на миллилитр) и остальные пять взрослых — высокую (3 × 10¹² векторных генома на миллилитр). За три дня до и в течение четырех недель после вмешательства пациентам назначали перорально глюкокортикоид преднизон с последующей постепенной отменой. В течение первого года мониторинг пациентов проводили каждые три месяца, затем еще год с меньшей частотой.

Никаких серьезных нежелательных событий со стороны глаз и ограничивающих дозировку препарата токсических эффектов (первичная конечная точка исследования) зарегистрировано не было. Среднее изменение остроты зрения с наилучшей коррекцией (вторичная конечная точка) составило −0,21 logMAR в глазу после лечения и −0,01 logMAR в другом глазу. У шести участников наблюдалось клинически значимое улучшение опосредованного колбочками зрения по данным стимуляции всего поля зрения; у девяти — остроты зрения с наилучшей коррекцией, восприятия красного света или показателей теста мобильности Ora-VNC; у шести — качества жизни, связанного со зрением.

На основании полученных результатов авторы работы сделали вывод о целесообразности последующих испытаний редактирования генома in vivo с помощью CRISPR-Cas9 для лечения врожденной дегенерации сетчатки, связанной с IVS26 и другими генетическими причинами.

Испытания BRILLIANT стали первыми, но не последними на данный момент, в которых пациентам вводили систему CRISPR-Cas. Так, ранее в 2024 году американские, британские, нидерландские и новозеландские исследователи отчитались об успехе первой фазы испытаний подобной терапии наследственного ангионевротического отека. Кроме того, до клинических испытаний дошло редактирование оснований ДНК (технология на основе CRISPR-Cas) для лечения наследственной гиперхолестеринемии, но их приостановили из-за побочных эффектов.