Потерю хвоста у предка человекообразных обезьян связали с мобильным генетическим элементом

И альтернативным сплайсингом

Исследователи из США описали генетический механизм, который, вероятно, привел к потере хвоста у предка человека и других человекообразных обезьян. Они обнаружили, что специфичная для гоминоидов вставка мобильного элемента Alu в интрон гена TBXT приводит к тому, что в некоторых случаях во время экспрессии гена из него вырезается участок — в результате чего получается две изоформы белка. Мыши, экспрессирующие обе изоформы Tbxt, рождались как с полноценным хвостом, так и с укороченным или вообще без него, в зависимости от количества транскриптов с пропущенным экзоном. В статье, опубликованной в Nature, авторы пришли к выводу, что вставка элемента Alu участвовала в формировании бесхвостого фенотипа у человекообразных обезьян.

У человека, как и у других человекообразных обезьян — шимпанзе, бонобо, орангутанов, горилл и представителей семейства гиббоновых — нет хвоста. Считается, что пропал он у нашего общего предка примерно 25 миллионов лет назад. Первые бесхвостые приматы, известные палеонтологам, — представители ископаемого рода Proconsul, жившие примерно 21–17 миллионов лет назад. Однако ученые до сих пор не знали, из-за чего гоминиды потеряли хвост и какой генетический механизм за этим стоит: все гены, которые участвуют в развитии хвоста у других приматов, сохранились и у человекообразных обезьян.

Исследователи из Медицинского центра Лангон при Университете Нью-Йорка под руководством Итаи Янаи (Itai Yanai) решили в этом разобраться. Они сосредоточили внимание на 31 гене человека и их ортологах у хвостатых приматов, мутации которых связаны с отсутствием хвоста. Затем они добавили в анализ еще 109 генов, мутации в мышиных ортологах которых связаны с укорочением хвоста. Однако в кодирующих последовательностях ученые не нашли различий, которые бы могли объяснить потерю хвоста.

Тогда ученые стали смотреть на интроны — вставки в генах, которые не кодируют белок сами по себе, но могут влиять на экспрессию гена и на то, какой белок получится в итоге. И в интроне 6 человеческого гена TBXT, который кодирует фактор транскрипции Brachyury, участвующий в формировании центральной оси тела и в том числе хвоста, исследователи обнаружили мобильный элемент Alu (AluY) — такой же элемент встречается в геномах других гоминоидов. В геноме человекообразных обезьян он располагается за кодирующей последовательностью (экзоном 6), перед которой в геномах всех обезьян есть еще один элемент Alu — AluSx1, но инвертированный. Из-за этого у гоминоидов во время транскрипции TBXT два элемента Alu могут соединяться по принципу комплементарности — тогда экзон 6, находящийся между этими элементами, будет вырезан в процессе, называемом альтернативным сплайсингом, и в результате получится укороченный белок.

На эмбриональных стволовых клетках авторы обнаружили, что у людей действительно есть две изоформы гена TBXT — с экзоном 6 и без него (TBXTΔexon6) а у мышей, у которых нет ни одного элемента Alu, изоформы с удаленным экзоном не бывает. Тогда авторы создали эмбриональные стволовые клетки человека, в которых с помощью CRISPR-Cas9 удалили один из элементов Alu. В таких клетках транскриптов TBXTΔexon6 практически не было. Ученые предположили, что потеря или укорочение хвоста связана с белком TBXTΔexon6. Чтобы проверить это, они создали мышей, в клетках которых одновременно экспрессируется нормальная форма гена Tbxt и его укороченная форма без экзона 6 — TBXTΔexon6. В результате родились мыши с хвостами разной длины и даже совсем без хвоста.

Оставалось убедиться, что форма TBXTΔexon6 возникает в результате альтернативного сплайсинга. Для этого ученые создали две линии эмбриональных стволовых клеток мышей, сделав вставки в геном таким образом, чтобы экзон 6 гена Tbxt мог быть вырезан во время экспрессии гена. В одном случае в геном вставляли человеческие последовательности Alu — так, чтобы их комплементарность приводила к альтернативному сплайсингу, как в клетках бесхвостых обезьян, а в другом перед экзоном 6 ученые встраивали последовательность, комплементарную другой последовательности после этого экзона. И в том, и в другом случае в клетках экспрессировалось две изоформы Tbxt. Это говорит о том, что пропуск экзона во время экспрессии гена приводит к образованию короткой изоформы белка, но для этого не обязательно нужны именно последовательности Alu — достаточно любых инвертированных последовательностей по обеим сторонам экзона.

Дальше исследователи создали мышиные модели с разными изоформами гена Tbxt и обнаружили, что длина хвоста зависит от того, как много изоформ TbxtΔexon6 экспрессируется — если их количество ниже порогового уровня, то хвост не исчезнет. Но когда экзон 6 был удален во всех копиях гена, мыши не выживали. У таких гомозиготных эмбрионов были дефекты закрытия нервной трубки и пороки развития спинного мозга, которые приводили к смерти при рождении. Авторы заключили, что экспрессия TbxtΔexon6 может приводить не только к исчезновению хвоста, но и к нарушениям развития. Кроме того, известны и другие мутации в гене TBXT, приводящие к дефектам формирования нервной трубки. Это может означать, что последствия потери хвоста могут влиять на здоровье человека и сегодня.

Поскольку ген TBXT кодирует фактор транскрипции, будущие исследования должны будут определить, как именно белок TBXTΔexon6 регулирует транскрипцию и обеспечивает потерю хвоста. Авторы также отметили, что в исчезновении хвоста почти наверняка были задействованы и другие генетические механизмы; их раскрытие — еще одна задача на будущее.

На сегодня ученые не пришли к единому мнению о том, была ли потеря хвоста у предка человекообразных обезьян адаптивной: кто-то полагает, что это могло облегчить прямохождение, однако есть и свидетельства того, что во время ходьбы на двух ногах хвост может даже помогать. Так, капуцинам хвост позволяет балансировать, когда они на двух ногах переносят камни. А двуногому динозавру Coelophysis bauri, согласно расчетам, хвост экономил до 18 процентов энергии, затрачиваемой на передвижение.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Свет начал мерцать для разных людей на разной частоте

Ученые обнаружили разницу в скорости зрительного восприятия