Избыток никотиновой кислоты связали с воспалением сосудов и сердечно-сосудистыми катастрофами

Американские и немецкие ученые провели серию эпидемиологических и молекулярных исследований, которые показали, что конечный метаболит никотиновой кислоты при ее избытке в организме способствует развитию воспаления сосудов и значительно повышает риск серьезных сердечно-сосудистых событий — таких как инфаркт, инсульт и смерть от кардиологических причин. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Medicine.

Никотиновая кислота (ниацин, витамин PP, витамин B₃) представляет собой незаменимый микронутриент. Он необходим для синтеза кофермента никотинамидадениндинуклеотида (НАД), играющего ключевую роль в клеточных окислительно-восстановительных реакциях. Хотя некоторое количество ниацина образуется в организме de novo и может пополняться реутилизационными путями, этого недостаточно, и взрослому человеку необходимо получать как минимум 15 миллиграмм этого витамина в день, чтобы избежать синдромов его дефицита, таких как пеллагра. Ниацин служит распространенной пищевой добавкой (в России не разрешена с 2008 года, в США и некоторых других странах ей обязательно фортифицируют продукты). Также его назначают в качестве противоатеросклеротического (гиполипидемического) препарата. Однако после появления статинов подобная практика вызывает сомнения — к примеру, в крупном метаанализе его применение оказалось связано с повышением смертности от всех причин. Подобное явление, известное как ниациновый парадокс, заставляет задуматься, что эффекты этого витамина на сердечно-сосудистую заболеваемость сложны и связаны не только с метаболизмом холестерина. Об их механизмах до сих пор практически ничего известно не было.

Чтобы разобраться в них, Стэнли Хейзен (Stanley Hazen) из Кливлендской клиники с коллегами из разных научных центров Германии и США начали с того, что провели неприцельный метаболомный анализ в проспективной когорте из 1162 человек, проходивших плановое кардиологическое обследование. С повышенным риском тяжелых нежелательных сердечно-сосудистых событий (MACE — инфарктов, инсультов, смерти от кардиологических причин) оказались связаны известные метаболиты, такие как фосфатидилэтаноламины PE 38:4 и PE 36:2, триметиллизин, триметиламин-N-оксид, фенилацетилглутамин и эритрит, а также несколько неизвестных. Среди последних наибольшее отношение рисков (HR) между верхним и нижним квартилями (2,77) показало вещество с молекулярной массой 153,0656 дальтона. Моделирование и последующий химический анализ показали, что это не одно вещество, а смесь двух конечных метаболитов никотиновой кислоты: N1-метил-2-пиридон-5-карбоксамида (2PY) и N1-метил-4-пиридон-3-карбоксамида (4PY), о биологической активности которых известно мало.

Последующее исследование в американской (2331 человек) и европейской (832 человека) когортах валидации подтвердило связь трехлетнего риска MACE с уровнем циркулирующих 2PY (HR 1,64 и 2,02) и 4PY (HR 1,89 и 1,99 соответственно). После введения поправки на почечную функцию значимая связь в обеих когортах осталась для 4PY (HR 1,64 и 1,67). Уровни 2PY и 4PY в крови коррелировали друг с другом и с другими известными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, а 4PY — также с маркером воспаления С-реактивным белком.

Полногеномный поиск ассоциаций с последующими экспериментами по селективному нокауту гена помогли установить, что уровень 2PY и 4PY в крови мышей и людей находится под влиянием гена Acmsd. Он кодирует фермент декарбоксилазу аминокарбоксимуконат-полуальдегида, который уменьшает биосинтез НАД из триптофана. Полнофеномный поиск ассоциаций однонуклеотидного полиморфизма Acmsd rs10496731, связанного с высокими уровнями 2PY и 4PY, указал на молекулу 1 сосудистой клеточной адгезии (VCAM-1), известную своим участием в воспалении сосудов и атерогенезе. Значимую связь сывороточного уровня ее растворимой формы (sVCAM-1) с риском MACE, rs10496731и уровнями циркулирующих 2PY и 4PY продемонстрировали, используя биообразцы 974 участников американской когорты валидации. Эту связь подтвердил метаанализ с использованием протеомных профилей 106 тысяч человек из проекта UK Biobank и других доступных когорт. При этом генетически обусловленное врожденное повышение уровней 2PY и 4PY не показало причинной связи с риском MACE при анализе методом менделевской рандомизации (MR).

Эксперименты с человеческими эндотелиальными клетками in vitro продемонстрировали, что физиологические концентрации 4PY, но не 2PY, повышают экспрессию VCAM-1, а также влияет на синтез бестропина 1 и РНКазы Rny1. Биоинформационный анализ дифференциальной экспрессии генов также выявил изменения работы различных путей, относящихся к регуляции транскрипции и сигнальной системе WNT, в том числе активацию генов AKT1, MAPK3 и VCAM1, вовлеченных в клеточный ответ на фактор некроза опухолей (ФНО, TNF). Внутрибрющинное введение мышам 4PY, но не 2PY, повышало экспрессию VCAM-1 в эндотелии аорты (что соотносится с опытами in vitro), а также повышало адгезию лейкоцитов к ушным венулам.

В сумме полученные данные могут объяснить ниациновый парадокс и свидетельствуют о неблагоприятном эффекте высоких доз никотиновой кислоты. Это, в свою очередь, указывает на возможную необходимость пересмотра клинических рекомендаций по назначению этого витамина и законодательных требований по фортификации им муки и злаков, которые действуют в США и ряде других стран, заключают авторы работы.

О том, как некоторые диетические рекомендации по употреблению витаминов и других нутриентов оказывались ошибочными, можно почитать в материале «Я ем альфа и омега».