Ингибитор гепараназы защитил мышей от диабетического поражения глаз и почек

Британские, американские и новозеландские исследователи провели эксперименты на мышиной модели сахарного диабета второго типа и обнаружили, что фармакологическое ингибирование фермента гепараназы защищает гликокаликс эндотелия сосудов и предотвращает микрососудистые осложнения заболевания, такие как диабетическая ретинопатия и диабетическая болезнь почек. Отчет о работе опубликован в журнале Cardiovascular Diabetology.

Сахарным диабетом страдает более восьми процентов взрослого населения Земли. Это заболевание часто дает осложнения со стороны микрососудистого русла разных органов (чаще всего глаз и почек), связанные с нарушением барьерной функции и повышенной проницаемостью капилляров. Диабетической ретинопатией страдают более 34 процентов пациентов (около 93 миллионов человек), из-за нее люди трудоспособного возраста чаще всего страдают снижением или утратой зрения. Диабетическая болезнь почек поражает до 40 процентов больных диабетом (более 116 миллионов человек) и служит ведущей причиной терминальной почечной недостаточности. Достаточно эффективной профилактической терапии этих осложнений в настоящее время не существует.

Предыдущие исследования показали, что при диабетическом поражении глаз и почек повышается экспрессия гепараназы, которая расщепляет гепарансульфат — один из основных гликозаминогликанов гликокаликса, покрывающего люминальную поверхность сосудистого эндотелия. Однако роль этого процесса в патогенезе микрососудистых осложнений диабета и его потенциал для терапевтических воздействий до сих пор изучены не были.

Чтобы разобраться в этом вопросе, Моника Гамес (Monica Gamez) из Бристольского университета с коллегами из Великобритании, Новой Зеландии и США начали с иммунофлуоресцентного и электронно-микроскопического исследования эндотелия сетчатки глаза и почечных клубочков мыши. Оно подтвердило наличие гепарансульфата в гликокаликсе.

После этого животным вводили активную и неактивную гепариназу III, расщепляющую гепарансульфат, и после инфузии активной формы фермента наблюдали снижение толщины гликокаликса и повышение проницаемости микрососудов сетчатки (для флуоресцеина натрия) и клубочков (для альбумина). Аналогичные результаты были получены при эндотелий-специфичном нокауте гена экзостозина-1 (Ext1), обеспечивающего синтез гепарансульфата.

Выяснив это, исследователи перешли к экспериментам на мышиной db/db модели сахарного диабета второго типа. В девятинедельном возрасте, когда у животных развивались гипергликемия и ожирение, им начинали двухнедельный курс внутрибрюшинного введения плацебо или экспериментального ингибитора гепараназы OVZ/HS-1638, синтезированного ранее в поисках противораковых средств (предварительно авторы убедились, что этот препарат предотвращает удаление гепарансульфата из гликокаликса под действием гепараназы in vitro).

При введении плацебо у мышей наблюдалось значительное утончение гликокаликса без значимых изменений базальной мембраны и плотности фенестрации эндотелия; при назначении OVZ/HS-1638 этот параметр соответствовал здоровым животным. В глазах терапия активным препаратом предотвращала проникновение альбуминов крови через гемато-ретинальный барьер и накопление его в сетчатке, которое наблюдалось в отсутствие лечения, причем количество альбумина во внесосудистом пространстве оказалось обратно пропорционально толщине гликокаликса капилляров. Также OVZ/HS-1638 предохранял функцию почек: при его введении отношение концентраций альбумина и креатинина в моче и проницаемость клубочков для альбумина не были значимо повышены, как у мышей с диабетом из контрольной группы, и это также значимо коррелировало с толщиной гликокаликса, но не зависело от морфологии подоцитов. Кроме того, при активной терапии значительно снижалась экспансия мезангиального матрикса (по окраске PAS) по сравнению с назначением плацебо.

Таким образом, гепарансульфат эндотелиального гликокаликса играет схожую роль в развитии микрососудистых осложнений диабета в глазах и почках. Фармакологическое ингибирование гепараназы эффективно предотвращает повышение проницаемости микрососудов и может стать перспективным подходом к профилактике диабетической ретинопатии и диабетической болезни почек, заключают авторы работы.

Ранее американским исследователям удалось повысить чувствительность тканей к инсулину, снизить уровень сахара в крови и улучшить показатели теста толерантности к глюкозе у мышей с разными моделями диабета, подвергая их действию статического электромагнитного поля. Подобный эффект был обнаружен по случайному стечению обстоятельств в лаборатории.