Антиконвульсант замедлил прогрессирование остеоартрита

Американские исследователи обнаружили, что прогрессирование остеоартрита тесно связано с работой натриевых каналов в хондроцитах. Противосудорожное средство карбамазепин, блокирующее эти каналы, существенно замедляло разрушение суставных хрящей и деформацию кости в мышиной модели заболевания. Отчет о работе опубликован в журнале Nature.

Остеоартрит (в российской литературе часто называемый деформирующим остеоартрозом) представляет собой самое распространенное заболевание суставов, которым страдает более полумиллиарда жителей Земли. При нем происходит постепенное разрушение суставных хрящей и изменения подлежащей костной ткани, что сопровождается болью, отеком и нарушениями функций суставов. В настоящее время не существует препаратов, эффективно замедляющих развитие остеоартрита, его лечат симптоматически, в основном обезболивающими и противовоспалительными средствами.

Предыдущие исследования показали, что в хондроцитах (основных клетках хрящевой ткани) присутствуют потенциалзависимые натриевые каналы (VGSC), характерные для возбудимых клеток в нервной системе, мышцах и сердце. Однако их экспрессия и функция в невозбудимых клетках хряща оставались практически неизученными.

Сотрудники лабораторий Стивена Уоксмана (Stephen Waxman) и Чуаньцзюй Лю (Chuan-ju Liu) в Йельском университете с коллегами из других научных центров США исследовали человеческие хондроциты с помощью ПЦР, иммунохимических и электрофизиологических методов. Они выяснили, что в этих клетках присутствуют натриевые каналы Na_v1.7, которые характерны для ноцицептивных нейронов спинального и тригеминального ганглиев, а также симпатических ганглиев автономной нервной системы. Их плотность составила 0,1–0,15 на квадратный микрометр, в количество — 350–525 на клетку. Эти каналы в хондроцитах оказались полностью функциональными: реагировали на неселективный блокатор тетродотоксин и селективный протоксин-II, а также демонстрировали пропускные и кинетические свойства, характериные для Na_v1.7 в нейронах.

Дальнейшие эксперименты показали, что селективный нокаут гена Na_v1.7 в хондроцитах замедляет прогрессирование остеоартрита в модели (DMM) этого заболевания у мышей, в то время как нокаут того же гена в спинальном ганглии модулирует вызванные им болевые ощущения, но не влияет на прогрессирование.

Выяснив это, исследователи перешли к фармакологическому блокированию Na_v1.7 в мышиных хондроцитах. Выяснилось, что экспериментальный селективный ингибитор PF-04856264 уменьшает проявления остеоартрита по шкале OARSI, а также замедляет разрушение хряща, утолщение субхондральной костной пластины, формирование остеофитов, развитие синовита и снижает болевые ощущения в моделях DMM и MIA. Хроническое пероральное введение клинического ингибитора натриевых каналов карбамазепина (применяется при эпилепсии, биполярном расстройстве и нейропатической боли) с высокой точностью воспроизводило эти эффекты.

Изучение механизмов действия Na_v1.7 в человеческих хондроцитах in vitro показало, что их работа повышает индуцируемую интерлейкином-1β экспрессию катаболических генов, включая MMP13, ADAMTS5, COX2 и NOS2, и снижает — анаболических, таких как COL2 и ACAN; блокаторы VGSC ингибируют эти эффекты. Биологическая регуляция этих натриевых каналов осуществляется посредством белка теплового шока 70 (HSP70) и мидкина, которые подавляют их действие на анаболизм и катаболизм соответственно, но мало влияют на протективный эффект их фармакологических блокаторов. Также выяснилось, что Na_v1.7 служат регулятором внутриклеточных сигналов, передаваемых ионами кальция.

Таким образом, Na_v1.7 функционируют в хондроцитах и играют двойную роль в патогенезе остеоартрита: в этих клетках они отвечают за биологию и гомеостаз хряща, а в нейронах спинального ганглия — за болевые ощущения. Блокада этих натриевых каналов имеющимся клиническим антиконвульсантом карбамазепином замедляла прогрессирование заболевания в мышиных моделях, что открывает путь к разработке одновременно болезнь-модифицирующих и эффективных обезболивающих препаратов от остеоартрита, заключают авторы работы.

В 2021 году группа Фадии Камал (Fadia Kamal) из Университета штата Пенсильвания показала, что потенциальным болезнь-модифицирующим средством при остеоартрите может стать еще один известный препарат — антидепрессант пароксетин, который помимо основного действия подавляет в хрящевой ткани активность фермента GRK2, участвующего в развитии заболевания.