Оно охватило почти два миллиона человек за 19 лет
Популяционное исследование, охватившее почти два миллиона жителей Дании за 19 лет, подтвердило, что длительный прием ингибиторов протонной помпы связан со значительным повышением риска деменции. Также в нем была показана зависимость риска от возраста на момент постановки диагноза — он оказался тем выше, чем раньше выявляли деменцию. Отчет о работе опубликован в журнале Alzheimer’s & Dementia.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) применяют для лечения язвенной болезни желудка, гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни (хронической изжоги) и гастрита. Эти препараты необратимо блокируют протон-калиевую АТФазу в париетальных клетках желудка, которая отвечает за выработку соляной кислоты. Число людей, принимающих ИПП растет с каждым годом. До 63 процентов их назначений происходит без подтвержденной патологии желудочно-кишечного тракта, кроме того, во многих странах они отпускаются без рецепта врача. ИПП не предназначены для длительного — более двух месяцев — применения, и тем не менее, многие люди принимают их годами, несмотря на имеющиеся данные о возможной связи этих препаратов с повышенным риском инсульта, сердечно-сосудистых заболеваний, хронической болезни почек, мигрени, нейропатии и деменции.
В августе 2023 года были опубликованы результаты проспективного исследования, включившего 5712 взрослых жителей четырех американских штатов, за которыми наблюдали в среднем 5,5 года. Оно показало, что у тех, кто принимал ИПП совокупно более 4,4 года, риск развития деменции повышен на 33 процента по сравнению с теми, кто никогда не использовал эти препараты. При меньшем кумулятивном времени приема риск возрастал незначительно.
Сейчас Нелсан Поурхади (Nelsan Pourhadi) с коллегами из Копенгагенского и Орхусского университетов представил данные общенационального когортного исследования, в которое вошли все жители Дании возрастом на момент включения от 60 до 75 лет (всего почти 1,984 миллиона человек) и не страдавшие деменцией. Оно продолжалось с 1 января 2000 по 31 декабря 2018 года, медианная длительность наблюдения за участниками составила 10 лет. Авторов работы интересовала связь прописанного врачом курсового приема ИПП когда-либо в жизни и позднего (в 60 лет и далее) развития деменции любой этиологии. Статистический анализ проводили методом логистической регрессии с поправкой на возраст, пол, уровень образования и сопутствующие заболевания.
За время наблюдения у 99384 участников исследования развилась деменция. 21,2 процента из них принимали в прошлом ИПП против 18,9 процента в контрольной группе. Прием этих препаратов оказался связан с повышенным риском развития деменции независимо от времени начала лечения (до 15 и более лет перед постановкой диагноза). Связь риска с приемом ИПП когда-либо в жизни была наиболее выраженной при более раннем развитии деменции: при постановке диагноза в 60–69 лет отношение частот возникновения (IRR) составило 1,36; 70–79 лет — 1,12; 80–89 лет — 1,06; 90 и более лет — статистически незначимо.
Также повышение риска было прямо пропорционально суммарной длительности приема ИПП. К примеру, среди тех, кому диагноз деменции поставили в возрасте 60–69 лет IRR составил 1,25 при продолжительности использования ИПП до трех месяцев включительно; 1,31 — от 3 до 12 месяцев; 1,45 — от 12 до 36 месяцев и 1,59 — более 36 месяцев.
Таким образом, связь приема ИПП с повышенным риском развития деменции в дальнейшей жизни подтвержден в масштабном общенациональном исследовании. Самый высокий риск наблюдается у пациентов с ранним развитием деменции и длительным суммарным приемом препаратов.
В 2016 году американские исследователи выяснили возможный механизм влияния ИПП на развитие деменции. По их данным, эти препараты ингибируют протон-калиевую АТФазу лизосом, из-за чего в клетках эндотелия сосудов накапливаются белковые агрегаты, мешающие им нормально выполнять свои функции. Кроме того, действие на ингибитор клеточного цикла p21 нарушало пролиферацию эндотелия, а подавление экспрессии генов шелтерина укорачивало теломеры в его клетках. Позже было показано, что ИПП также ингибируют холинацетилтрансферазу — ключевой фермент ацетилхолина (одного из основных нейромедиаторов центральной нервной системы, обмен которого нарушается при деменции).