Препарат для лечения зависимости от каннабиса дошел до II фазы испытаний

Группа ученых сообщила о безопасности и потенциальной эффективности экспериментального препарата от злоупотребления каннабисом по итогам клинических испытаний I и IIа фаз. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Medicine.

Изделия из конопли (Cannabis sativa) представляют собой наиболее распространенные из запрещенных в большинстве стран психоактивных веществ. Семь стран и 27 административных единиц США легализовали его рекреационное употребление, во многих странах оно разрешено для медицинского применения или декриминализовано. Тем не менее 19,5 процента пользователей сталкиваются с расстройством, вызванным употреблением каннабиса. В тяжелой форме оно имеет вид зависимости, которая проявляется неспособностью адекватно выполнять рабочие и личные обязанности, продолжением употребления, несмотря на вызываемые им проблемы и безуспешными попытками бросить. Специфичных препаратов, помогающих таким пациентам в борьбе с зависимостью, в настоящее время не существует.

Основное действующее вещество конопли — ∆⁹-тетрагидроканнабинол (ТГК) активирует каннабиноидные CB₁-рецепторы (самые экспрессируемые рецепторы, связанные с G-белком в мозге). Полные антагонисты этих рецепторов исключены из клинического применения, поскольку вызывают опасные побочные эффекты, включая депрессию и склонность к суициду. В 2014 году сотрудники французского национального института Inserm и Университета Бордо под руководством Пьера Винченцо Пьяццы (Pier Vincenzo Piazza) показали, что в ответ на высокие концентрации ТГК в организме выделяется стероид прегненолон. Он ингибирует эффекты CB₁-рецепторов, связанные с фосфорилированием киназой MAPK и митохондриальным дыханием, но не основные поведенческие, медиатором которых выступает циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).

Сам прегненолон не подходит для клинического использования: у него низкая биодоступность, короткое время полужизни, и он конвертируется в другие биологически активные стероиды. Исследователи воспользовались принципами рационального дизайна лекарств и путем анализа производных прегненолона вышли на соединение с благоприятными характеристиками — 3β-(4-метоксибензилокси)прегн-5-ен-20-он. В основанной и возглавляемой Пьяццой фармкомпании Aelis Farma он получил рабочее название AEF0117, а группа препаратов, которую он представляет, — сигнал-специфичные ингибиторы CB₁-рецепторов (signaling-specific inhibitor of the cannabinoid receptor 1, CB₁-SSi).

Успешно испытав AEF0117 на клеточных культурах и на животных, команда Пьяццы, в которую вошли исследователи из Испании, Италии, Канады, Новой Зеландии, США, Франции и Швейцарии, приступила к клиническим испытаниям. В рамках I фазы, в которой изучают безопасность, провели два исследования. В ходе первого из них 40 здоровых добровольцев получали перорально однократно одну из доз AEF0117 (0,2; 0,6; 2 или 6 миллиграмм) или плацебо. Во втором 24 здоровых добровольца принимали 0,6; 2 или 6 миллиграмм препарата или плацебо на протяжении недели. Фармакокинетика экспериментального вещества соответствовала ожиданиям, препарат хорошо переносился, не вызывал значимых побочных эффектов и изменений уровня эндоканнабиноидов и биологически активных стероидов.

Убедившись в этом авторы работы выполнили двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование IIа фазы, в которой приняли участие 29 пациентов с расстройством, вызванным употреблением каннабиса (средний возраст — 32 года). В среднем они употребляли 2,9 грамма марихуаны в день 6,9 дня в неделю. Течение заболевания было расценено как легкое у 34,5 процента участников, умеренное — у 44,8 процента, тяжелое — у 20,9 процента. Пациентов разделили на две когорты (14 и 15 человек). Первая получала на протяжении пяти дней 0,06 миллиграмма AEF0117 или плацебо, через две недели таким же курсом — наоборот (таким образом, каждый участник получил курс активного вещества и плацебо, но не знал, когда). Вторая когорта по такой же схеме принимала один миллиграмм препарата или плацебо.

Первичной конечной точкой было ослабление субъективных положительных эффектов каннабиса, определенное по визуальной аналоговой шкале. В первой когорте оно в среднем составило 19, во второй — 38 процентов (р < 0,04). В дозе один миллиграмм AEF0117 также несколько снижал количество употребляемой марихуаны (р < 0,05). Подобные показатели не позволяют расценить эффект как однозначно достоверный (то есть р < 0,01) — адекватную информацию об этом должны дать испытания IIb и III фаз. При этом препарат хорошо переносился, не вызывал острого синдрома отмены и не влиял на настроение, сон и прием пищи. Метаболических нарушений у участников выявлено не было.

Помимо CB₁-SSi, в качестве потенциальных средств для лечения зависимости от каннабиса рассматриваются ингибиторы гидролазы амидов жирных кислот (FAAH) — фермента, разрушающего эндогенные каннабиноиды. Один из них — JZP150 (ранее PF-04457845) — дошел до второй фазы клинических испытаний. Известен также случай редкой врожденной мутации, связанной с FAAH, который помог обнаружить новые механизмы регуляции эндоканнабиноидной системы. Носительница этой мутации почти не чувствует боли, не предрасположена к тревожности и депрессии, однако немного забывчива.