Аквапорины астроцитов оказались ответственными за отек мозга после инсульта

Острая ишемия вызвала рост внутриклеточной концентрации кальция, что увеличило число аквапоринов

Острая нехватка кислорода в головном мозге увеличивает число каналов типа SUR1-TRPM4 на концевых ножках астроцитов, которые окружают сосуды и входят в состав гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), из-за чего в них входит большое количество натрия. Вместе с этим натрий/кальциевый обменник NCX1 начинает транспортировать в клетку большое количество кальция, который запускает кальмодулиновую транслокацию аквапорина 4 — белка, формирующего поры в мембране клеток. В астроциты начинает поступать вода, формируется клеточный отек и отек головного мозга. Фармакологическое ингибирование каналов, переносчиков и аквапорина снижали степень отека и улучшали неврологические функции. Исследование опубликовано в Science Signaling.

Отек головного мозга при инсульте возникает из-за притока ликвора и дисфункции ГЭБ, из-за которой жидкость из сосудистого русла попадает в ткани мозга. Известно, что аквапорин 4 (AQP4) — белок, который формирует поры в мембране ножек астроцитов, через которые в клетку поступает вода, — принимает непосредственное участие в развитии постишемическом отека мозга. Количество воды, которое поступит в клетку через AQP4, зависит от трансмембранного осмотического градиента и количества пор в клеточной мембране. Однако не до конца понятно, что и как регулирует активность AQP4 и образования пор в клеточной мембране астроцитов.

Отек головного мозга ответственен почти за 80 процентов летальных случаев при инсульте. При этом практически единственным консервативным методом лечения этого состояния остается назначение осмотических диуретиков, эффективность которых, однако, считается неоднозначной. В связи с этим разработка новых классов лекарственных препаратов (в том числе профилактических) становится предметом изучения все большего количества ученых и врачей.

Этим вопросом занималась и команда ученых под руководством Марка Симарда (Marc Simard) из Медицинской школы Мэрилендского университета. Для начала она разобралась, какие конкретные молекулярные механизмы контролируют образование и количество AQP4. Для этого ученые использовали мышиную модель обширного инсульта: у мышей вызывали временную закупорку средней мозговой артерии. У таких мышей на ножках астроцитов, которые «обхватывают» мозговые капилляры и входят в состав ГЭБ, спустя шесть часов после острой ишемии ученые нашли повышенную экспрессию гетеромерного канала SUR1-TRPM4. Повышенная экспрессия отмечалась и спустя сутки после ишемии.

Ученые заметили, что вместе с натрием в клетке увеличивалась и концентрация кальция, которая никак не зависит от активности канала SUR1-TRPM4. Они предположили, что концентрация кальция может расти из-за натрий/кальциевых обменников NCX, которые транспортируют кальций и натрий через клеточную мембрану в обоих направлениях в зависимости от электрохимических градиентов катионов. Обычно обменники выводят кальций из клетки, однако у астроцитов мембранный потенциал близок к обратному потенциалу NCX, поэтому незначительное увеличение внутриклеточной концентрации натрия может переключить обменник на вход кальция.

Путем фармакологического отключения разных видов натрий/кальциевых обменников ученые обнаружили, что высокая внутриклеточная концентрация натрия приводила к росту активности обменника NCX1 и увеличению внутриклеточной концентрации кальция. Ученые предположили, что большое количество кальция будет активировать большое количество кальмодулина, который опосредует транслокацию AQP4 в мембрану клетки. Они обнаружили, что связывание кальмодулина с AQP4 и фосфорилирование серина в AQP4 способствует увеличению плотности пор в клеточной мембране и, соответственно, входу воды в клетку с последующим развитием клеточного отека астроцитов.

Также ученые проверили, насколько ингибирующее воздействие на SUR1-TRPM4, NCX1 и AQP4 может снизить отек клеток и отек мозга. После введения сахароснижающего препарата глибенкламида, который ингибирует домен SUR1, отек мозга значительно уменьшался по сравнению с мышами из контрольной группы. Глобальная делеция гена, кодирующего домен TRPM4, также приводила к значительному уменьшению отека мозга. Введение блокаторов NCX1 аналогично снижало степень отека. Ингибирование всех этих каналов улучшало неврологические функции мышей с инсультом.

Эти открытия позволят разработать новые патогенетические подходы к терапии отека мозга после инсульта. Ученые рассчитывают, что в скором времени у них получится начать исследования на людях.

После острого периода инсульта следует долгий восстановительный период, в течение которого врачи пытаются помочь пациентам восстановить неврологические функции. Ученые стараются помочь им и разрабатывают методы, которые позволят восстанавливать утраченные нейроны. Для этого они вводят прямо в мозг животных гидрогель с нейрональными стволовыми клетками, однако до недавнего времени ученые не знали, как обеспечить их кислородом. Им помогли австралийские коллеги: они добавили в гель модифицированную молекулу миоглобина кашалота.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.
Живая музыка тронула слушателей сильнее записанной

Амигдала и слуховая кора реагировали сильнее на живую игру пианиста