Клетки сердца новорожденных мышей получили энергию благодаря жирной кислоте из грудного молока

Гамма-линоленовая кислота из грудного молока активирует ядерный ретиноидный X-рецептор в кардиомиоцитах новорожденных мышей, что приводит к активации бета-окисления липидов в митохондриях и их окончательному переходу на этот энергетический субстрат. Кроме того, испанские ученые выяснили, что гены подтипов RXR могут компенсировать отсутствие друг друга в клетках миокарда. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Мышечные клетки сердца (кардиомиоциты) плодов млекопитающих получают энергию с помощью гликолиза. Однако после рождения основным энергетическим субстратом в кардиомиоцитах становятся липиды, а основным путем синтеза энергии — бета-окисление липидов в митохондриях. Считается, что переключение катаболизма кардиомиоцитов с глюкозы на липиды происходит постепенно в течение первых двух недель жизни. Известно, что в этом переключении определенную роль могут играть ядерные ретиноидные X-рецепторы (RXR), однако точно неизвестно, как именно они влияют на это переключение, и что может влиять на них самих — активировать или ингибировать.

Мерседес Рикот (Mercedes Ricote) из Испанского национального центра сердечно-сосудистых исследований проанализировала подтипы RXR и выяснила, что подтипы Rxra и Rxrb экспрессируются во взрослом возрасте, а Rxrg — у новорожденных. Чтобы проанализировать функцию RXR в кардиомиоцитах во процессе развития, ее лаборатория создала мышиную модель с нокаутом генов RXR. 80 процентов таких мышей умирали в течение первых суток жизни, никто не прожил больше семи дней. В целом экспериментальные мыши были значительно меньше по размеру, чем контрольные.

Обширная эхокардиографическая оценка показала, что у таких мышей прогрессировала тяжелая сократительная дисфункция, о чем свидетельствовало постепенное снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) в течение первых суток жизни. Вместе с ней снижался ударный объем, сердечный выброс и конечный систолический объем левого желудочка. Кроме того, у таких мышей обнаруживали повышенную экспрессию маркеров сердечного стресса Anf и Bnp. При этом гистологический анализ не показал никаких морфологических аномалий. Дальнейший анализ исключил функциональные нарушения легких и другие системные изменения.

Профилирование экспрессии генов в сердцах нокаутированных мышей показал, что у них сильно снижена регуляция основных процессов, связанных с гомеостазом липидов, например бета-окисление, биосинтез холестерина и митохондриального челнока L-карнитина. Нарушение регуляции липидного обмена дополнительно подтверждалось ослаблением транскрипции генов гомеостаза жирных кислот.

В частности, наблюдалось снижение экспрессии генов, кодирующих компоненты гомеостаза липидных капель, ответственных за активацию жирных кислот, их импорт в митохондриальный матрикс, бета-окисление, баланс катаболизма глюкозы и жирных кислот, кетогенез и липогенез. Эти данные ставят под сомнение мнение о том, что кардиомиоциты приобретают способность к выработке АТФ благодаря митохондриальному бета-окислению постепенно в первые 15 дней жизни; по-видимому, митохондриальное бета-окисление жирных кислот становится активным сразу после рождения.

При этом, как выяснили ученые, функционально обмен жиров тоже нарушался: например, в кардиомиоцитах они не нашли типичных метаболитов реакций бета-окисления жиров. Протеомный анализ нокаутированных сердец дополнительно подтвердил, что делеция RXR уменьшила количество белков, участвующих в обработке липидов.

Дефектная выработка АТФ липидного происхождения в отсутствие RXR предполагала, что нокаутированные сердца изменяют метаболизм на анаэробное использование глюкозы. Полногеномный анализ показал, что RXR воздействуют непосредственно на энхансеры и промоторы, активируя транскрипцию генной сигнатуры mtFAH, ответственной за метаболизм липидов, и контролируя окружающий эпигенетический ландшафт в кардиомиоцитах новорожденных мышей.

Поскольку в материнском молоке много сигнальных молекул, которые могут инициировать метаболическую адаптацию, ученые исследовали его влияние на RXR-зависимую активацию сигнатуры mtFAH. Для этого они проанализировали относительную экспрессию мРНК в сердцах контрольных и экспериментальных мышей, которых кормили грудным молоком или оставляли голодными.

Транскрипты Rxra и Rxrb никак не изменились у контрольных мышей в зависимости от вскармливания, что указывает на отсутствие влияния материнского молока на содержание RXR. Однако экспрессия генов mtFAH (Slc25a20, Ucp3, Hmgcs2, Plin5 и Pdk4) и других генов липидного гомеостаза (Dgat2 и Scd4) была значительно снижена у контрольных мышей натощак, что напоминало транскрипционный фенотип нокаутированных мышей.

Отсутствие грудного молока не оказывало влияния на экспрессию генов липидного гомеостаза в кардиомиоцитах нокаутированных мышей, что позволяет предположить, что RXR выступают важными рецепторами для полученных из молока индукторов транскрипционной программы mtFAH. Проведя эксперименты, в которых мышам давали грудное молоко, лишенное жирных кислот и витамина А, ученые пришли к выводу, что гамма-линоленовая кислота (омега-6, 18:3) может быть лигандом RXR. Об этом свидетельствовало, во-первых снижение экспрессии mtFAH у контрольных мышей натощак, а во-вторых — молекулярный анализ транскриптома и протеома кардиомиоцитов, где в отсутствие кислоты снижалась транскрипция генов, ответственных за липидный гомеостаз.

Таким образом, эта работа, во-первых, демонстрирует, что подтипы RXR могут компенсировать отсутствие друг друга в клетках миокарда. Во-вторых, ученые обнаружили, что гамма-линоленовая кислота — полиненасыщенная омега-6 жирная кислота — выступает как важнейшее питательное вещество грудного молока, участвующее в правильной адаптации сердца и выживании новорожденных мышей будучи потенциальным лигандом RXR в перинатальных кардиомиоцитах. Дальнейшие исследования должны быть направлены на изучение эффекта этого нутриента у людей.

О пользе грудного вскармливания и проблемах разработки и маркетинга детских молочных смесей можно прочитать в нашем материале «Порошок, уходи».