Это второй описанный случай, когда редкая мутация защитила от наследственной деменции
Еще один пациент с генетической предрасположенностью к болезни Альцгеймера сохранял рассудок почти до 70 лет. В 2019 году ученые описали случай женщины, которую от семейной болезни Альцгеймера защитила генетическая мутация. Теперь та же команда исследователей из Германии, Колумбии и США обнаружила мужчину, который, несмотря на генетическую предрасположенность к раннему развитию слабоумия, долгое время был когнитивно здоров. За его устойчивость к деменции отвечала уже другая мутация. Об этом ученые рассказали в Nature Medicine.
Иногда болезнь Альцгеймера может быть наследственной: к такой приводит, например, мутация E280A в гене PSEN1, который кодирует мембранный белок пресенелин. Человеку достаточно получить одну копию такого гена от одного из родителей, чтобы эффект проявился. Когнитивное снижение начинается у таких пациентов довольно рано — примерно в 44 года, к 49 годам развивается слабоумие, а к 60 они умирают от осложнений.
В 2019 году Джозеф Арболеда-Веласкес (Joseph Arboleda-Velasquez) из Гарвардской медицинской школы и его коллеги из разных стран описали случай женщины, которая, имея эту мутацию, оставалась в полном здравии до 70 лет, и только потом встретилась с когнитивным снижением. Исследователи обнаружили у нее незначительные патологии мозга, но не смогли понять, когда они возникли — до развития когнитивных нарушений или после. Выяснилось, что у нее была мутация APOECh или APOE3 Крайстчерч, в результате чего активность белка APOE3 была снижена. Это замедляло накопление тау-белка в мозге и развитие симптомов болезни Альцгеймера. При этом отложений бета-амилоида в ее мозге было больше, чем у других носителей мутации E280A.
Теперь те же ученые из Германии, Колумбии и США обнаружили новый случай такой устойчивости. На этот раз это был мужчина — как и полагается с мутацией PSEN1-E280A, — который был когнитивно здоров до 67 лет. После у него стала ухудшаться речь, развиваться слабоумие, и в 74 года он умер от пневмонии. Когнитивному снижению предшествовал септический шок, вызванный инфекцией мочевыводящих путей. Родственники разрешили исследовать его мозг.
Ученые выяснили, что мутации APOECh, которая была у женщины с резистентностью, у мужчины нет. Зато они нашли у него редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Ген RELN кодирует сигнальный белок рилин, который регулирует миграцию и позиционирование нервных клеток во время развития и во взрослом мозге. Еще он модулирует фосфорилирование тау-белка и функционально связан с APOE.
У этого пациента, как и у женщины с APOECh, в мозге было много бета-амилоида — больше, чем у более молодых пациентов с наследственной болезнью Альцгеймера. Получается, он был защищен от болезни, несмотря на высокую амилоидную нагрузку. Гипер-фосфорилированного тау-белка в его мозге тоже было много, но в некоторых часях мозга — меньше, чем у других носителей E280A. Особенно мало тау-белка было в энторинальной коре, которая связана с гиппокампом — отделом мозга, отвечающим за память. Там же, в энторинальной коре, было больше нейронов.
Исследователи попытались понять, как именно мутация в гене RELN тормозит наступление когнитивных нарушений при наследственной болезни Альцгеймера. Известно, что белок RELN связывается с белками-рецепторами на поверхности клеток — VLDLr (рецептор липопротеинов очень низкой плотности) и APOEr2 (рецептор к APOE2). В это время белок DAB1 связывается с теми же рецепторами внутри клеток. В результате DAB1 фосфорилируется и активируется.
И хотя мутация напрямую не влияла на связывание RELN с VLDLr и APOEr2, в экспериментах у мутантных мышей, гомозиготных по аналогу гена RELN-COLBOS (mRELN-H3448R), Dab1 в нейронах активировался сильнее, и это уменьшало фосфорилирование тау-белка в гиппокампе и продолговатом мозге. Поведенческие проявления таупатии у таких мышей тоже снизились. Однако все это наблюдалось только у самцов.
Еще мутация H3447R помогала белку RELN лучше связывался с гепарином, а это, в свою очередь, снижало взаимодействие аполипопротеина E (APOE) с некоторыми рецепторами. Возможно, этот механизм тоже мешает нейронам накапливать тау-белки: когда APOE взаимодействует с рецепторами на клетках, он заставляет их поглощать тау извне.
Также авторы обнаружили, что сигналинг APOE в целом был ниже в нейронах пациентов с мутациями RELN-COLBOS и APOECh по сравнению с другими людьми с наследственной или спорадической болезнью Альцгеймера.
У пациента была сестра с такой же защитной мутацией — у нее когнитивный спад тоже начался позже, хоть и не настолько, — в 58 лет. Тяжелая деменция развилась в 61 год. В 73 года она умерла от сепсиса легочного происхождения. Кроме того, у не был гипотериоз, гипертония и депрессия, а деменции предшествовала травма глаза и перелом большеберцовой кости, который оперировали под наркозом.
Как видно, мутации могут сыграть с нами злую шутку, а могут — наоборот. Однажды мы рассказывали о женщине из Шотландии, которая практически не чувствует боли и тревоги из-за редкой мутации: в ее организме выше концентрация эндогенных каннабиноидов.