Кишечную микробиоту назвали фактором развития нервной анорексии
Медиаторами ее влияния служат метаболиты в сыворотке крови
Европейские исследователи выяснили, что кишечная микробиота и ее метаболиты могут принимать участие в развитии нервной анорексии у людей. Часть этих эффектов удалось воспроизвести у мышей после пересадки кала от пациентов. Отчет о работе опубликован в журнале Nature Microbiology.
Нервная анорексия (НА) представляет собой тяжелое расстройство пищевого поведения и серьезную проблему общественного здравоохранения. Ей страдает около одного процента населения, 95 процентов больных — женщины. Заболевание связано со сниженным качеством жизни и повышенной смертностью, при этом существующие междисциплинарные методы лечения позволяют добиться полной ремиссии менее чем в половине случаев. НА отличается многофакторным и недостаточно изученным патогенезом, в котором принимают участие как генетическая предрасположенность, так и разнообразные факторы окружающей среды. Они приводят к множественным изменениям уровней сигнальных молекул — гормонов и нейромедиаторов, что влечет поведенческие и эмоциональные расстройства, а также глубокие метаболические нарушения.
Несколько небольших исследований указывали на значительные сдвиги в составе кишечной микробиоты у пациентов с НА. У мышей с моделью этого заболевания дисбиоз кишечника оказался связан с изменениями пищевого поведения и экспрессии нейропептидов в гипоталамусе.
Чтобы уточнить роль кишечной микробиоты в патогенезе НА, группа исследователей из Бельгии, Великобритании, Германии, Дании, Финляндии, Франции и Швеции под руководством Олуфа Педерсена (Oluf Pedersen) из Копенгагенского университета пригласила для участия в работе 77 женщин с подтвержденной НА и 70 соответствующих им по возрасту здоровых женщин в качестве контрольной группы. У участниц с НА ожидаемо были ниже индекс массы тела, сывороточные уровни инсулина и глюкозы натощак и выше чувствительность к инсулину. По концентрации бактерий в образцах кала группы значимо не различались.
Характер и степень конкретных нарушений пищевого поведения оценивали по опроснику EDI-3. Всем участницам выполнили метагеномное исследование кишечной микробиоты и одновременно метаболомный анализ сыворотки крови.
Состав кишечных бактерий в основной и контрольной группах имел множество различий на уровне семейств, родов и отдельных видов, причем у женщин с НА наблюдалось большее бета-разнообразие (степень изменяемости видового состава сообществ в зависимости от градиента среды). Уровни некоторых бактерий оказались связаны с конкретными поведенческими показателями по опроснику. Так, абсолютное количество представителей рода Clostridium положительно коррелировало с общей тяжестью пищевых расстройств, Parasutterella — с неудовлетворенностью собственным телом, Bifidobacterium — с перфекционизмом, Brachyspira — со стремлением к худобе; Lactococcus acidophilus и Faecalibacterium prausnitzii оказались негативно связаны с межличностным отчуждением.
Также среди участниц с НА была существенно снижена расчетная динамика роста шести видов бактерий: Akkermansia muciniphila, Alistipes finegoldii, Coprococcus catus, Eubacterium siraeum, Odoribacter splanchnicus и бутират-продуцирующей клостридии SS3/4. По мнению исследователей, это может быть связано с выраженным уменьшением потребления пищи.
Количество и разнообразие вирусных геномов в образцах кала оказалось выше при НА. Что интересно, среди 30 видов бактериофагов с повышенным при этом заболевании уровнем 25 оказались паразитами бактерий Lactococcus lactis, которые широко используются для ферментации пищевых продуктов. При этом число обнаруженных взаимодействий вирусов с бактериями в основной группе было значительно ниже, чем в контрольной (84 против 219).
Анализ бактериальных функциональных модулей показал, что при НА усилены пути биосинтеза серотонина и деградации дофамина, глутамата и триптофана — метаболитов, влияющих на настроение и поведение. В свою очередь, в контрольной группе были повышены синтез глутамата и менахинона (витамина К2). Также исследователи обнаружили в основной группе несколько сотен генетических вариантов бактерий, которые могут влиять на взамодействие с организмом хозяина. К примеру, отсутствие гена одного из ферментов биосинтеза тиамина (витамина B1) у Bacteroides uniformis было связано с маркерами булимии и самоотрицания.
Метаболомный анализ сыворотки крови выявил 25 метаболитов, уровень которых значительно различался между группами. Они были связаны с обменом желчных кислот, триптофана, глюкагоноподобного пептида 1, валина, насыщенных и длинноцепочечных ненасыщенных жирных кислот.
После этого авторы работы выполнили in silico двунаправленный анализ взаимовлияния кишечного микробиома и пищевого поведения человека-хозяина через сывороточные метаболиты. Он показал, что при НА 13 микробных признаков посредством 11 метаболитов могут влиять на семь поведенческих особенностей (неудовлетворенность собственным телом, булимию, стремление к худобе, снижение интероцепции, межличностное отчуждение, низкую самооценку и страх взросления).
В завершение исследователи пересадили образцы кала участниц из основной и контрольной групп лишенным собственного микробиома мышам и ограничили животных в пищевых калориях. У мышей с кишечными бактериями от женщин с НА был значительно снижен набор массы тела и наблюдались нарушения в экспрессии генов гипоталамуса, отвечающих за пищевое поведение и обмен энергии. В частности, у них повышалась экспрессия супрессоров аппетита Bdnf и Cartpt, а также серотонинового рецептора Htr1b и альфа-синуклеина Snca. Кроме того, в пупочной жировой ткани этих животных был повышен уровень транскриптов Ucp1, Elovl3 и Pgc1α, отвечающих за термогенез.
Таким образом, результаты метагеномных, метаболомных и механистических исследований указывают на то, что кишечная микробиота принимает активное участие в развитии НА, пишут авторы работы.
Проведенные в 2022 году на мышах опыты показали, что плавучесть фекалий зависит исключительно от состава кишечной микробиоты. В 2019 году американские исследователи сообщили, что трансплантация кала от физически крепких пожилых людей существенно увеличила силу хвата мышей. Тогда же бельгийско-нидерландская научная группа продемонстрировала, что кишечная микробиота влияет на качество жизни и риск развития депрессии. Тремя годами ранее сразу несколько команд ученых пришли к выводу, что от бактериального состава кишечного содержимого может зависеть задержка роста детей.
Причиной приапизма стали метастазы рака
Индонезийские врачи описали случай пожилого мужчины, который в течение недели испытывал приапизм. Обследование показало, что он вызван метастазами удаленной ранее опухоли почки, однако имеет неишемическую природу. Органосохраняющие вмешательства не дали результата, и пенис пришлось удалить. Клинический разбор опубликован в журнале Urology Case Reports. Приапизмом называется длительная и, как правило, болезненная эрекция без сексуальной стимуляции или после ее прекращения. Если она длится более четырех часов, возникает риск рубцовых изменений в половом члене, если более 48 часов — они практически неминуемы. Приапизм бывает двух видов. Неишемический приапизм возникает при формировании патологического шунта между артерией и веной или пещеристым телом (например, вследствие травм, операций или врожденных аномалий) или при нарушениях парасимпатической иннервации (например, при травме спинного мозга). Эта форма встречается редко и обычно менее опасна, поскольку кровоснабжение пениса не нарушается. При ишемическом приапизме нарушается отток крови из пещеристых тел, причиной этого могут быть заболевания крови (серповидноклеточная анемия, множественная миелома и другие), прием некоторых лекарств и психоактивных веществ, неврологические, метаболические и аутоиммунные расстройства, а также инфильтрация органа метастатическими клетками злокачественной опухоли (обычно мочевыводящих путей или желудочно-кишечного тракта). Такая форма встречается примерно в 20 раз чаще и более опасна, чем неишемическая, поскольку без лечения приводит к необратимым изменениям или гангрене пениса. Злокачественный приапизм впервые описал в 1938 году Александр Пикок (Alexander Peacock), он же ввел этот термин. Всего с 1850 года в научной литературе можно найти не более 500 упоминаний подобного заболевания. Как следует из статьи клиницистов под руководством И Ваяна Юдианы (I Wayan Yudiana) из Университета имени Удаяны, 63-летний мужчина обратился в неотложное отделение больницы. Он жаловался на боль в спине между краем ребер и тазом, а также снижение массы тела на восемь килограмм за два месяца. Анализ крови выявил гипохромную микроцитарную анемию средней степени тяжести (уровень гемоглобина 98 грамм на литр); умеренный лейкоцитоз (12,13 × 109 на литр); значительно повышенный уровень креатинина (148,5 микромоль на литр, в норме до 115) и сниженную расчетную скорость клубочковой фильтрации (42,59 миллилитров в минуту при норме в его возрасте от 61). На компьютерной томограмме было определено крупное плотное образование в левой почке с зоной некроза внутри. Пациенту удалили пораженную почку. На основании ревизии в ходе операции и гистологического исследования опухоли ему поставили диагноз низкодифференцированной почечно-клеточной карциномы без метастазов и поражения регионарных лимфоузлов. Спустя две недели пациент обратился снова с жалобами на болезненную эрекцию в отсутствие сексуальной стимуляции, которая продолжалась в течение недели. При осмотре определялась эрекция ствола полового члена, не распространяющаяся на головку (симптом, характерный для ишемического приапизма). Чтобы устранить ее, врачи аспирировали 10 миллилитров крови из пещеристых тел, однако это не помогло. После этого пациенту сформировали дистальный шунт между пещеристыми телами и головкой по методу аль-Гораба, но тоже без значимого результата. Последующая допплерография пениса выявила неишемическую форму приапизма с признаками его злокачественной природы: множественными гипоэхогенными повреждениями, билатеральными плотными образованиями с кальцинатами в средней и дистальной частях пещеристых тел со скоплением жидкости около белочных оболочек и подкожным отеком в дистальной области полового члена. Метастазов в легких (другая вероятная локализация, влияющая на тактику лечения) на рентгенограмме не оказалось. На основании данных обследования врачи приняли решение полностью ампутировать пораженный орган с формированием мочевыводящей стомы в промежности, что и было сделано. Гистологическое исследование выявило инфильтрацию головки, губчатого и пещеристых тел пениса клетками низкодифференцированной карциномы вплоть до уровня ампутации. Пациенту назначили лучевую терапию и ингибитор тирозинкиназы пазопаниб для уничтожения остаточных опухолевых клеток. На момент написания отчета он находился под диспансерным наблюдением в течение трех месяцев без существенных жалоб и нарушений мочеиспускания. Авторы работы подчеркивают, что подобная клиническая картина представляет собой исключительно редкий случай, поскольку злокачественный приапизм, как правило, ишемический. Прогноза по пациенту они не давали, отметив, что выживаемость при метастазах в пенис, по сторонним оценкам, составляет от 5 до 30 месяцев с медианным значением 14,5 месяца. В ноябре 2022 года китайские врачи представили клинический случай молодого мужчины, который попытался вылечить кожную грибковую инфекцию в паху внутривенной инъекцией четырех миллилитров ртути. Четырьмя месяцами раньше американские клиницисты сообщили о необычном случае пневмоскротума (скопления воздуха в мошонке), сопровождавшегося слышимым свистом в паховой области, у пожилого пациента.
