Этот эффект связан с активацией норадренергических нейронов мозга
Американские исследователи выяснили, что введение метаболического гормона FGF21 мышам в состоянии алкогольной интоксикации приводит к быстрому восстановлению сознания, моторики и координации движений. Этот эффект специфичен в отношении этанола и связан с активацией норадренергических нейронов головного мозга. Отчет о работе опубликован в журнале Cell Metabolism.
Для многих животных существенным источником калорий служат плоды с высоким содержанием простых сахаров — моно- и дисахаридов, таких как глюкоза, фруктоза и сахароза. При этом вырабатывающийся в процессе их натурального брожения этанол вызывает интоксикацию, сказываясь на двигательной активности и принятии решений. Поэтому в процессе эволюции у животных выработались защитные биохимические механизмы, в первую очередь ферменты, в две стадии метаболизирующие спирт — алкогольдегидрогеназа и альдегиддегидрогеназа.
Как стало известно в последнее десятилетие, в такой защите принимает участие пептидный гормон FGF21 из семейства факторов роста фибробластов (FGF). Он вырабатывается в печени в ответ на разнообразные метаболические стрессорные факторы: голодание, дефицит белка, употребление простых сахаров и алкоголя (у человека именно этанол сильнее всего индуцирует выработку этого гормона).
FGF21 действует на оба компонента гетеромерного рецептора на поверхности клетки, состоящего из тирозинкиназы обычного рецептора к FGF (FGFR1c) и трансмембранной глюкуронидазы β-клото (KLB). Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) у людей указывал на связь однонуклеотидных полиморфизмов, затрагивающих гены FGF21 и KLB, с уровнем потребления сахара и алкоголя. У мышей FGF21 проникает через гематоэнцефалический барьер и активирует гетеромерные рецепторы мозга, что проявляется снижением интереса к этанолу и стимуляцией потребления жидкости для предотвращения дегидратации. Кроме того, этот гормон уменьшает алкогольное повреждение печени.
Сотрудники Юго-Западного медицинского центра Техасского университета в Далласе под руководством Стивена Кливера (Steven Kliewer) решили уточнить эффекты FGF21 при остром алкогольном опьянении и разобраться в механизмах его действия. Для этого они вводили через желудочный зонд по пять грамм этанола на килограмм массы тела (соответствует сильному опьянению у человека) обычным мышам и нокаутным без рабочих копий гена гормона (Fgf21−/−). После этого у животных регистрировали динамику установочного рефлекса (восстановление нормальной позы после переворачивания, стандартный маркер опьянения). Животные из обеих групп утрачивали его через 15–20 минут, но у нокаутных его восстановление происходило примерно на 1,5 часа медленнее, чем у обычных. При этом скорость снижения концентраций спирта в плазме крови и цереброспинальной жидкости у них значимо не различалась. Схожие результаты получили у мышей со специфичным выключением гена FGF21 только в клетках печени (Fgf21Alb) и KLB только в нейронах (KlbCamk2a).
На следующей стадии эксперимента обычным мышам вводили ту же дозу этанола. Через час, когда животные были уже без сознания, части из них делали внутрибрюшинную инъекцию рекомбинантного FGF21. Установочный рефлекс у них восстанавливался примерно на 1,5 часа раньше, то есть вдвое быстрее, чем в контрольной группе. Этот эффект был дозозависим и проявлялся сильнее всего при введении одного миллиграмма препарата на килограмм массы тела. Это обеспечивало его максимальную сывороточную концентрацию 1500 нанограмм на миллилитр с периодом полужизни 1,3 часа. Инъекция FGF21 обладала схожим действием у Fgf21Alb мышей и не работала у KlbCamk2a животных, а значит, эффекты препарата реализуются через нервную систему. В дополнительном опыте введение гормона обычным мышами после умеренной дозы этанола (два грамма на килограмм массы тела) существенно ускоряло восстановление координации их движений в тесте с ротародом (удержание на вращающемся стержне).
После этого исследователи проводили аналогичные эксперименты (с поправкой на продолжительность действия) с другими психоактивными препаратами, нарушающими сознание и координацию: антагонистом глутаматных NMDA-рецепторов кетамином и аллостерическими стимуляторами ГАМКА-рецепторов диазепамом и пентобарбиталом. Оказалось, что FGF21 специфичен в отношении этанола и не влияет на восстановление после введения перечисленных веществ.
Предыдущие исследования показали, что после употребления алкоголя в мозге мышей активируется голубое пятно — основное место синтеза возбуждающего нейромедиатора норадреналина. Кроме того, у нокаутных животных, неспособных синтезировать норадреналин, замедлено восстановление установочного рефлекса после приема спирта без влияния на его метаболизм. В силу этого авторы работы решили проверить, не связаны ли эти эффекты с действием FGF21. Для этого они вводили по пять грамм этанола на килограмм массы тела обычным и Fgf21−/− мышам. Через 2,5 часа животных умертвили, изготовили срезы их голубых пятен и с помощью иммунофлуоресценции визуализировали в них маркер нейрональной активности c-Fos и маркер норадренергических нейронов NET. Оказалось, что этанол активирует норадренергические нейроны у обычных мышей, но не обладает подобным эффектом в отсутствие FGF21.
Дополнительное изучение экспрессии Fgfr1c/Klb и эксперименты с нокаутом и фармакологической блокадой разных типов рецепторов показали, что отрезвляющее действие FGF21 связано с его непосредственным активирующим влиянием на адренергические нейроны центральной нервной системы. Таким образом, этот механизм служит перспективной мишенью для селективной фармакотерапии нарушений координации и сознания при остром алкогольном отравлении.
В 2021 году другая американская научная группа показала на мышах, что моторные нарушения после приема алкоголя могут быть обусловлены его окислением до ацетата прямо в мозжечке, а не в печени, как считалось ранее. Пятью годами ранее пьяные мыши помогли выяснить, что пристрастие к алкоголю, зависящее от дофаминергических нейронов мозга, может закладываться уже при первом его употреблении.