Соль нарушила дыхательную цепь в митохондриях лимфоцитов и спровоцировала аутоиммунные нарушения

Большое количество натрия в регуляторных Т-лимфоцитах нарушает дыхательную цепь митохондрий, что приводит к изменению метаболизма клетки и активации аутоиммунных процессов. Такие изменения ученые нашли в лимфоцитах людей, которые употребляли много соли – хлорида натрия. Кроме того, натрий снижает экспрессию белка FOXP3, что также провоцирует воспаление. Работа опубликована в журнале Cell Metabolism. 

Регуляторные Т-лимфоциты (Tregs) играют важную роль в том, чтобы иммунные клетки не воспринимали собственные ткани организма как чужеродные. В зависимости от своего микроокружения они могут подавлять реакции врожденного и приобретенного иммунитета с помощью секреции противовоспалительного интерлейкина-10 или через рецепторные взаимодействия напрямую регулировать активность цитотоксических Т-лимфоцитов. 

Мутации в гене белка FOXP3, который считают ответственным за регуляцию самих регуляторных Т-лимфоцитов, приводят к развитию аутоиммунитета и связаны с развитием аутоиммунных заболеваний – рассеянного склероза, системной красной волчанки, ревматоидного артрита и диабета первого типа.

Известно, что высокое потребление соли вместе с пищей смещает иммунный баланс в сторону воспаления, провоцируя тем самым и аутоиммунные расстройства. По большей степени это связано с воздействием натрия и хлора на эффекторные Т-клетки (Т-хелперы), однако ранние исследования показывали, что от них страдают и регуляторные Т-лимфоциты. Однако точный механизм этого эффекта оставался неизвестным. 

Маркус Кляйневитфельд (Markus Kleinewietfeld) с группой ученых из Университета Хасселта исследовали, как именно хлорид натрия воздействует на регуляторные Т-лимфоциты. Для начала ученые решили изучить молекулярные изменения, которые происходят в дисфункциональных аутоиммунных Tregs при аутоиммунных заболеваниях и в Tregs, которые культивировались в солевом растворе в течение 72 часов. Для этого они провели анализ обогащения по функциональной принадлежности. Анализ показал, что воздействие соли привело к провоспалительному Th1-подобному фенотипу с усилением регуляции ключевых Th1-ассоциированных генов. Аналогичные результаты анализ показал и в отношении Tregs, которые получены от больных с аутоиммунными заболеваниями. 

Затем ученые проанализировали изменения экспрессии генов при меньшем по длительности воздействии соли. Для этого они культивировали здоровые человеческие Tregs in vitro в течение шести часов в солевом растворе и сравнили их с теми, которые культивировались в течение 72 часов в присутствии соли или без нее, а также с выделенными ex vivo Tregs от людей. Через шесть часов хлорид натрия повысил экспрессию 1250 генов и снизил ее у 1380 генов. Такое влияние на регуляцию генов оказалось гораздо выше через шесть часов, чем через 72 часа воздействия соли.

Дальнейший анализ показал, что воздействие соли на здоровые Tregs снижало регуляцию ключевых узлов метаболизма пирувата и цикла трикарбоновой кислоты (цикла Кребса). В то же время цикл мочевины, наоборот, активировался. В цикле трикарбоновых кислот хлорид натрия снижал активность сукцинатдегидрогеназы, малатдегидрогеназы и изоцитратдегидрогеназы. Сукцинатдегидрогеназа стимулирует ферментативное превращение сукцината в фумарат, играя ключевую роль в окислительном фосфорилировании для нормальной работы второго ферментного комплекса дыхательной цепи. Ингибирование этого фермента приводит к накоплению сукцината и уменьшению прохождения электронов по дыхательной цепи, что снижает эффективность окислительного фосфорилирования. В Т-лимфоцитах высокая концентрация сукцината снижает выработку противовоспалительных цитокинов.

Чтобы исследовать потенциальные изменения уровней метаболитов, ученые применили метод жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии Tregs, которые культивировались в условиях контроля и в солевом растворе. Ученые обнаружили повышенное содержание сукцината и фумарата – последний, по-видимому, ответственен за активацию цикла мочевины. Кроме того, ученые также обнаружили повышенное содержание малата, что привело к снижению восстановленных никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) и никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) – важных молекул клеточного дыхания. Ученые пришли к выводу, что в большей степени дыхательная цепь при повышенном содержании внутриклеточного натрия нарушается во втором и третьем ферментативных комплексах.

Другой анализ показал, что в действительности митохондрии в Tregs, которые обрабатывали солевым раствором, продуцировали меньше молекул аденозинтрифосфата (АТФ) по сравнению со здоровыми контрольными Tregs. Кроме того, ученые наблюдали увеличение митохондриальных активных форм кислорода после воздействия соли в Tregs. 

Кроме того, ученые выяснили, что воздействие хлорида натрия на Tregs провоцирует снижение экспрессии гена фактора транскрипции FOXP3, и как следствие, ведет к дисрегуляции лимфоцитов. Они начинают продуцировать больше интерферона-гамма – цитокина, активного при аутовоспалении, и меньше противовоспалительного интерлейкина-10. 

Чтобы выяснить, может ли высокое потребление соли повлиять на фенотип Tregs человека in vivo, ученые изучили лимфоциты людей, которые потребляют разное количество соли в обычной жизни. Содержание соли в рационе оценивали с помощью опросника, который включал в себя вопросы о пищевых привычках. Ученые разделили людей на две группы: тех, кто ел много соли, и тех, кто ел мало соли. В первую группу попадали те, кто ел больше семи граммов соли в день. 

У любителей соленой пищи ученые обнаружили значительное снижение экспрессии интерлейкина-10, причем это снижение четко коррелировало с количеством потребляемой соли. При этом ученые наблюдали только тенденции к снижению FOXP3 и увеличению экспрессии интерферона-гамма в группе высокого потребления соли. У мышей in vivo были обнаружены похожие изменения даже при однократном, но интенсивном воздействии хлорида натрия. Блокада натрий/кальциевого канала в митохондриях приводила к отмене патологического действия хлорида натрия на митохондрии Tregs и снижению аутовоспалительных процессов. 

Ученые считают, что это исследование вносит вклад в фундаментальное понимание того, как повышенное потребление соли влияет на иммунную систему. Помимо ее хорошо известного влияния на сердечно-сосудистую систему, врачам стоит обращать внимание и на это неблагоприятное воздействие хлорида натрия. 

Соль действительно негативно влияет на артериальное давление: натрий задерживает жидкость в организме, из-за чего давление повышается. Однако можно поесть овощей или фруктов, чтобы его снизить. Недавно мы рассказывали, что диета с добавлением пребиотической добавки из пищевых волокон снижала среднесуточное систолическое артериальное давление.