Ингибитор калиевых каналов в сперматозоидах оказался потенциальным контрацептивом

Репродуктологи из США изучили процесс активации сперматозоидов человека. Оказалось, мужские гаметы обретают способность к оплодотворению благодаря току ионов калия через каналы в мембране клетки. Ученые обнаружили вещество, которое селективно блокирует калиевые каналы сперматозоидов и может предотвратить оплодотворение. Открытие может помочь разобраться в причинах мужского бесплодия, а также создать новое средство контрацепции. Статья опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

В процессе оплодотворения сперматозоид сливается с яйцеклеткой, — их ДНК объединяется и формируется зигота, из которой в последующем развивается плод. Для того, чтобы повысить шансы успешного оплодотворения, за одну эякуляцию в половые пути женщины выбрасываются миллионы сперматозоидов. Но даже когда одному сперматозоиду удается достичь яйцеклетки, чтобы доставить ДНК, — ему необходимо пробиться сквозь ее многослойную оболочку. Сами по себе сперматозоиды не фертильны, пока вещества в половых путях женщины не приведут к активации сперматозоидов — капацитации. А капацитация, в свою очередь, необходима для разблокировки акросомальной реакции — выбросу большого количества различных ферментов для растворения оболочек яйцеклетки и проникновения сперматозоида.

Для успешной капацитации сперматозоид должен перейти в состояние гиперполяризации, — накопить внутри клетки большой отрицательный заряд. Достоверно известно, что у мышей за гиперполяризацию отвечают калиевые каналы типа SLO3. Каналы активируются под действием pH, — положительно заряженные ионы калия выводятся из клетки во внеклеточное пространство, и внутри клетки накапливается отрицательный заряд. До сих пор не было доказано, что SLO3 аналогично работает у человека. По некоторым данным, калиевый ток в сперматозоидох человека активировался не только изменением pH, но и повышением внутриклеточного кальция. Кроме того, не было полностью исключено влияние другого канала — SLO1.

Селия Санти (Celia Santi) и ее команда из Медицинской школы Вашингтонского университета решили отыскать вещество, которое могло бы селективно блокировать SLO3, но не SLO1, — и так образом проверить роль SLO3 в активации человеческих сперматозоидов. Для начала они добились экспрессии SLO3 и SLO1 на моноклональных клетках и опробовали на них 50240 соединений, из которых 53 успешно ингибировали рецептор SLO3. Самым многообещающим оказался VU0546110, в концентрации десять микромоль он полностью прекращал токи через SLO3 и практически не влиял на SLO1.

Чтобы убедиться в том, что блокирование SLO3 приведет к нарушению возбуждения сперматозоидов, исследователи специально активировали мужские гаметы добавлением кальция или прогестерона. При этом добавление VU0546110 значительно снижало индукцию акросомной реакции и активацию подвижности сперматозоидов. Ученые выдерживали клетки в состоянии капацитации в течение одного часа, а затем в течение минуты инкубировали с VU0546110. Начиная с концентрации VU0546110 в 0.5 микромоль подвижность клеток заметно снижалась, а концентрация в 10 микромоль подавляла гиперактивированную подвижность на целых 70 процентов.

В сперматозоидах VU0546110 одинаково хорошо ингибировал калиевый ток при концентрациях кальция от 0 до 50 микромоль и в диапазоне pH от 5.8 (сильно кислой) до 8 (щелочной), — т.е. на всем физиологическом диапазоне колебаний среды в женских половых путях.

Это исследование позволило точно установить, что у человека за гиперполяризацию сперматозоидов отвечает SLO3 без участия других каналов. VU0546110 —высокоселективное к SLO3 вещество обратимо ингибировало капацитацию и акросомную реакцию в сперме, а значит, потенциально может быть использовано в качестве контрацептива. А мутации в гене KCNU1 — который кодирует калиевый канал SLO3, могут быть причиной мужского бесплодия.

С каждым годом у ученых все лучше получается контролировать процесс размножения. Так, например, в Израиле кур научили давать потомство только женского пола, что поможет упростить животноводство. А другая группа биологов смогла получить первичные половые клетки из кожи северного белого носорога, — так появился шанс восстановить популяцию вымершего вида.