Местная генная терапия помогла «детям-бабочкам»

В США успешно завершились клинические испытания местной генной терапии дистрофического буллезного эпидермолиза. Через полгода после нанесения активного препарата полностью зажили 67 процентов кожных дефектов против 22 процентов при использовании плацебо. Отчет о работе опубликован в The New England Journal of Medicine.

Дистрофический буллезный эпидермолиз (ДБЭ) — редкое (по разным данным 1–5 случаев на миллион человек) врожденное заболевание, связанное с доминантной или рецессивной мутацией гена COL7A1, кодирующего альфа-1 цепь коллагена VII типа. Этот белок формирует якорные фибриллы, которые прикрепляют базальную мембрану эпителия кожи и слизистых оболочек к подлежащей соединительной ткани. При дефекте коллагена VII типа это прикрепление нарушается, что проявляется отслоением эпителия с образованием пузырей, атрофическим рубцеванием, дистрофией и утратой ногтей, повреждениями желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, а также вторичными инфекциями. Раны на коже появляются даже от незначительного механического раздражения, из-за чего пациентов с ДБЭ называют «дети-бабочки». По мере прогрессирования заболевания развиваются контрактуры и деформации суставов, задержка роста, остеопороз и анемия, повышается риск злокачественных новообразований.

Препарат беремаген геперпавек (B-VEC, KB103) представляет собой рабочий ген COL7A1, встроенный в вектор из лишенного патогенности вируса простого герпеса 1 типа. Попадая в кератиноцит или фибробласт, этот ген, не встраиваясь в ДНК, экспрессируется с выработкой нормального коллагена VII типа. Основу препарата представляет гель из метилцеллюлозы для топического (местного) нанесения на дефекты кожи и слизистых оболочек.

Первые две фазы клинических испытаний B-VEC дали положительные результаты, и Питер Маринкович (Peter Marinkovich) из Стэнфордского университета с коллегами из различных американских научных центров выполнили двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое испытание третьей фазы. В нем принял участие 31 пациент (30 с рецессивной мутацией и один с доминантной) в возрасте шести месяцев и старше (медианный возраст 16,1 года; 65 процентов — мужского пола). У каждого участника определили пару первичных кожных дефектов, совпадающих по размеру, анатомической области и внешнему виду. На один из них, выбранный случайным образом, еженедельно в течение 26 недель наносили B-VEC, на другой — гель без геннотерапевтического препарата.

Через три месяца после начала испытаний полностью зажил 71 процент кожных дефектов, обработанных B-VEC, против 20 процентов при использовании плацебо (p < 0,001); через полгода — соответственно 67 и 22 процента (p = 0,002); оставались зажившими с третьего по шестой месяц — 50 и 7 процентов. Среднее снижение интенсивности боли при перевязках по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на 22-й неделе лечения по сравнению с исходным уровнем составило −0,88 в основной группе и −0,71 в контрольной; сопоставимая разница наблюдалась на 24-й и 26-й неделях.

У некоторых пациентов в ходе эксперимента возникали зуд и озноб, реже — покраснение, сыпь, кашель и насморк; отмены терапии они не потребовали. Тяжелых побочных эффектов зарегистрировано не было.

Авторы работы отмечают, что для уточнения стойкости терапевтического эффекта и частоты побочных необходимы более крупные и длительные исследования.

В 2017 году специалисты из Италии и Германии сообщили об успешной пересадке девятилетнему пациенту с буллезным эпидермолизом созданной ими трансгенной кожи. Подробнее об этом заболевании и проведенном экспериментальном лечении рассказывает материал «Новая кожа для „бабочки“».