Вирус гриппа обошел защиту клеток c помощью РС-вируса

Сотрудничество между гриппом и респираторно-синцитиальным вирусом помогает им уклоняться от иммунного ответа и захватывать новые клетки. Вирусологи из Шотландии изучили морфологические изменения вирионов обоих возбудителей при коинфицировании и опубликовали результаты в статье в Nature Microbiology. Ученые обнаружили вирусные частицы, содержащие белки и генетический материал обоих возбудителей одновременно. Такие вирионы способны заражать другие клетки, в том числе резистентные к гриппу.

До половины всех случаев ОРВИ — это микст-инфекции, при которых организму человека приходится бороться одновременно с несколькими возбудителями. Чаще всего вирусы либо просто сосуществуют друг с другом, либо противостоят, меняя клиническую картину болезней. С 2020 года ученые активно наблюдали за тем, как протекает микст-инфекция, вызванная SARS-CoV-2 и вирусом гриппа А — оказалось, что сочетание вирусов утяжеляет течение ковида, хотя, видимо, и не повышает смертность. (О борьбе двух возбудителей на популяционном уровне мы рассказывали в материале «Грипп отменяется?».)

Моделирование и эпидемиологические данные показывают, что по мере отступления ковида постепенно будут возвращаться грипп и другие сезонные ОРВИ. И если заболеваемость вирусами гриппа А и В в северном полушарии пока низка, то число случаев респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции уже растет.

РСВ способен поражать нижние дыхательные пути и может вызывать бронхиолиты с острой дыхательной недостаточностью у детей. До пандемии COVID-19 на эту инфекцию приходилась серьезная часть случаев тяжелых острых респираторных инфекцию, порой требующих проведения ИВЛ. Для РСВ характерно участие в микст-инфекциях, но молекулярные механизмы и причины такого протекания ОРВИ пока неясны.

Вирусологи из Университета Глазго под руководством Пабло Мурсии (Pablo Murcia) решили изучить, что происходит с клетками при одновременном заражении респираторно-синцитиальным вирусом А2 и вирусом гриппа А/H1N1. Они инкубировали культуры клеток человеческого эпителия бронхов и альвеол вместе с обоими возбудителями, после чего спустя 12-72 часа изучали изменения клеток.

Коинфекция не повлияла на скорость размножения вируса гриппа, зато репликация РСВ замедлилась примерно в 400 раз. Несмотря на это, количество клеток, инфицированных РСВ, даже выросло — примерно на четверть (хотя разница с результатом вируса при моноинфекции не было статистически достоверной).

Флуоресцентная микроскопия культуры показала, что при коинфекции клетки образуют нитевидные выросты (филаменты), на которых находятся поверхностные белки обоих вирусов — гемагглютинин (H1) гриппа и белок слияния (F) респираторно-синцитиального вируса. (При моноинфекции РСВ тоже иногда образует вирионы нитевидной формы.)

На концах нитей ученые обнаружили фрагменты вирионов гриппа с его геномом, а внутри самой нити — геном РСВ. Таким образом, гибридные частицы оказались составлены из двух вирусов.

Наряду с истинно гибридными частицами ученые описали нитевидные вирионы с геномом РСВ и дезорганизованным капсидом, содержащим белки обоих вирусов. Вирионы с противоположным строением, у которых был бы геном гриппа и капсид с белками РСВ, обнаружены не были.

Чтобы понять, как коинфицирование влияет на патогенность вирусов, доктор Мурсиа с коллегами изучили ускользание гибридных вирионов от антител in vitro. Обработка моно- и коинфицированных клеток антителами к гемагглютинину гриппа показала, что гибридные вирионы могут помогать гриппу уклоняться от иммунитета. При моноинфекции антитела связались почти со всеми зараженными клетками, а при коинфекции — лишь с каждой третьей (из-за малой выборки различия статистически недостоверны, и вывод об уклонении гриппа от иммунитета пока не подтвержден). Наоборот, грипп не «помог» РС-вирусу: антитела к F-белку РСВ связались со всеми зараженными клетками и при моно-, и при коинфекции.

Потом исследователи удалили с поверхности клеток сиаловые кислоты (рецепторы гемагглютинина), и попытались заразить такую культуру гибридными вирионами. Спустя 12 часов после заражения внутри клеток был обнаружен нуклеокапсид вируса гриппа. Вирус смог распространяться в культуре клеток, лишенных рецептора к нему, и отвечал за проникновение в клетку F-белок РСВ.

Согласно выводам авторов исследования, гибридные вирионы могут играть большую роль на ранних этапах ОРВИ. РСВ и вирус гриппа тропны к разным участкам дыхательной системы человека. Большинство штаммов вируса гриппа лучше связываются с эпителиями верхних дыхательных путей и бронхов, а РСВ лучше поражает бронхиолы. Сочетание поверхностных белков от двух вирусов помогает патогенам обходить мукозальный иммунитет и способствует нетипичной клинической картине инфекции. Кроме того, коинфекция с вирусом гриппа А, возможно, делает размножение РСВ более эффективным. И хотя одновременное заражение клетки двумя вирусами не тождественно микст-инфекции в организме (ведь in vivo вирусная нагрузка ниже, чем in vitro), обнаруженный механизм может дать объяснение высокой частоте коинфекций при РСВ.

Не только вирусы вызывают микст-инфекции. Недавно мы рассказывали о том, как представители двух царств живой природы объединились и вызвали агрессивно протекающий ранний детский кариес. Но порой ученые «помогают» возбудителям объединить свои силы. Об этической стороне, целях и истории создания гибридных и потенциально смертоносных вирусов читайте в материале N + 1 «БУ! Почему ученым не запрещают создавать новые заразные вирусы?».