Ионы меди в водопроводной воде оказались катализатором в синтезе нальдемедина

Предполагаемый каталитический цикл реакции присоединения гидроксильной группы к изоцианатной группе

Shinichi Oda et al. / Organic Process Research & Development, 2022

Химики из Японии не смогли повторить лабораторный синтез препарата нальдемедина в условиях производства. Это произошло из-за того, что водопроводная вода в лаборатории содержала больше солей меди, способных ускорять одну из стадий синтеза. Но в итоге химикам удалось оптимизировать процесс с помощью добавки медного катализатора. Исследование опубликовано в Organic Process Research & Development.

Нальдемедин разработали химики из компании Shionogi & Company для лечения запоров, вызванных приемом опиоидных анальгетиков. Эти вещества способны купировать очень сильную боль, но часто вызывают много побочных эффектов, связанных, в том числе, с желудочно-кишечным трактом.

Нальдемедин зарегистрировали и одобрили в качестве лекарственного средства в 2017 году, и только сейчас химики под руководством Синъити Ода (Shinichi Oda) из Shionogi & Company выпустили работу, в которой рассказали, что первая попытка синтеза этого лекарства в условиях производства оказалась неудачной, хотя весь процесс был заранее разработан в лаборатории.

Лабораторный синтез нальдемедина включал 7 препаративных стадий, а на производстве проблемы возникли при попытке воспроизвести шестую стадию, на которой гидроксильная группа одной молекулы должна была присоединиться к изоцианатной группе другой молекулы. Однако если в лаборатории выход реакции достигал количественного, на фабрике выход не превзошел 10 процентов.

Тогда химики решили провести кросс-эксперименты, в которых они проводили синтез на фабрике, а разные стадии выделения и очистки — в лаборатории. В результате выяснилось, что если проводить промывание продукта водой в лаборатории, выход реакции оказывается высоким, а если на фабрике — то продукт получается в небольшом количестве. Из этого ученые сделали вывод, что проблема кроется в разном составе водопроводной воды на фабрике и в лаборатории.

Тогда химики проанализировали воду на содержание разных примесей и выяснили, что концентрация ионов меди в лабораторной воде почти в два раза выше, чем в фабричной. Поэтому авторы подумали, что медь может выступать катализатором реакции присоединения, и провели реакцию с добавкой хлорида меди (I) CuCl. В этом эксперименте удалось выделить продукт с выходом в 79 процентов. Но чтобы повысить выход до количественного, химики решили использовать хлорид меди (II) CuCl2, потому что он лучше растворяется в воде.

Так ученые смогли выяснить, что ионы меди в лабораторной воде выступали катализатором реакции присоединения. И благодаря этому они нашли удобный катализатор для проведения реакции в условиях производства. Общий выход промышленного синтеза нальдемедина составил 80 процентов.

Примеси в реагентах могут появиться из воздуха, воды или старого магнитного якорька, который использовали для перемешивания реакционной смеси. О том, как такие случаи мешают исследованию каталитических процессов, можно прочитать в нашем материале «Потемки катализа».

Михаил Бойм

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.