У самцов мышей, из гемопоэтических клеток которых удалили Y-хромосому, развились фибротические изменения мышечной ткани сердца с дальнейшим снижением функции органа. Как сообщают ученые в статье, опубликованной в журнале Science, лишенные Y-хромосомы сердечные макрофаги активнее запускали и поддерживали процесс фиброза миокарда. Кроме того, ученые нашли связь между потерей Y-хромосомы в клетках крови и смертью от болезней сердца у людей.
Y-хромосома у человека отвечает за развитие организма по мужскому типу во внутриутробном периоде и за сперматогенез во взрослом возрасте. Ее другие влияния на организм изучены плохо из-за трудностей понимания ее генетической изменчивости. Однако существует ряд исследований, в которых изучалась мозаичная потеря Y-хромосомы в клетках крови — состояние, при котором в части кроветворных клеток отсутствует Y-хромосома (чаще всего такая мутация происходит в клетках лейкоцитарного ряда). Частота такой потери увеличивается с возрастом и стажем курения. Недавно сообщалось, что мозаичная потеря Y-хромосомы обнаруживается у 40 процентов 70-летних мужчин и 57 процентов 93-летних мужчин. Некоторые ученые даже предлагают считать потерю этой хромосомы маркером биологического старения.
Эпидемиологические исследования показали, что потеря Y-хромосомы в клетках крови связана с уменьшением продолжительности жизни и увеличением частоты различных возрастных заболеваний, включая солидные опухоли и болезнь Альцгеймера. Кроме того, ее связывали с болезнями сердечно-сосудистой системы, включая инфаркты миокарда и инсульт головного мозга. Однако из-за описательного характера этих исследований сложно сказать, можно ли считать потерю Y-хромосомы в клетках крови причиной развития этих состояний.
Ученые из США, Японии и Швеции под руководством Сайти Сано (Soichi Sano) из Виргинского университета смоделировали потерю Y-хромосомы в стволовых гемопоэтических клетках крови с помощью технологии CRISPR-Cas9, которые затем пересадили самцам мышей. В исследуемой группе мышей доля лейкоцитов без Y-хромосомы составила от 49 до 81 процента (в среднем, 64,9 ± 4,0 процента), что соответствует уровням таких клеток у мужчин с фибротическими изменениями в сердце. Такое состояние сохранялось на протяжении 12 месяцев и в большей степени затронуло клетки миелоидного ряда (что также соответствует наблюдениям у пожилых мужчин).
Никаких явных отклонений в показателях крови не наблюдалось ни у мышей из контрольной группы, ни у мышей без Y-хромосомы в клетках крови. Однако последние жили значимо меньше, чем здоровые мыши (р = 0,0124). Последовательные эхокардиографические исследования выявили ускоренное развитие возрастной кардиомиопатии с большей сердечной дисфункцией у мышей без Y-хромосомы. Потеря Y-хромосомы приводила к увеличению площади фиброза миокарда и количества фибробластов.
Развитие фиброза привело к повышению давления наполнения левого желудочка, которое свидетельствует о диастолической дисфункции миокарда. Эти изменения в сердце наблюдались при постоянно пониженном артериальном давлении у мышей без Y-хромосомы. Также концентрации ренина и ангиотензина II у таких мышей значимо не отличались от концентраций у здоровых мышей.
Через 15 месяцев после трансплантации костного мозга у мышей без Y-хромосомы ученые наблюдали более интенсивное развитие фиброза в интерстиции легкого (р < 0,05). Гистологическое исследование почечной ткани также показало большую степень фиброза у 15-месячных мышей без Y-хромосомы по сравнению с их здоровыми ровесниками (p < 0,005). Наконец, оценка когнитивных функций выявила нарушения кратковременной рабочей памяти в тестах Y-лабиринта и распознавания новых объектов у стареющих (15 месяцев) мышей без Y-хромосомы. Подобные нарушения не проявлялись у молодых (два месяца) мышей без Y-хромосомы.
После этого самцам мышей в возрасте от 12 до 16 недель (через четыре недели после пересадки костного мозга) сужали диаметр аорты, чтобы воспроизвести состояние не ишемической сердечной недостаточности. У мышей без Y-хромосомы по данным эхокардиографии ученые обнаружили большее прогрессирующее снижение сердечной функции по сравнению со здоровыми мышами после сужения аорты. Биохимический анализ крови выявил значительно большее повышение маркеров сердечной недостаточности у мышей без Y-хромосомы (р < 0,05).
Гистологическое исследование показало больший интерстициальный и периваскулярный фиброз в левых отделах сердца у таких мышей (р < 0,001). Кроме того, количество фибробластов у них также было выше (р < 0,0001). При этом ученые не нашли отличий в количестве эндотелиальных клеток сердца или средней площади поперечного сечения миоцитов между группами. Эти факты указывают на преобладающее клеточное действие потери Y-хромосомы, направленное на контроль количества фибробластов в сердце.
Также в сердцах мышей без Y-хромосомы после сужения диаметра аорты ученые нашли большее количество сердечных макрофагов CCR2+ по сравнению со здоровыми мышами (p < 0,05). Предполагая, что у сердечных макрофагов, полученных из гемопоэтических стволовых клеток без Y-хромосомы, изменены функциональные свойства, мышам вводили антитело к рецептору гранулоцитов-1, которое блокирует миграцию нейтрофилов и моноцитов в поврежденную ткань. У мышей без Y-хромосомы с суженной аортой введение антител замедляло развитие сердечной дисфункции (p < 0,05) и снижало массу сердца. Также антитело к рецептору гранулоцитов-1 снижало количество фибробластов в сердце.
Кроме того, дополнительные анализы показали, что потеря Y-хромосомы способствовала экспрессии транскрипта, кодирующего трансформирующий фактор роста—b1, в фиброзных макрофагах. Его блокада моноклональными антителами замедляла развитие сердечной дисфункции, снижала проявления застойных явлений в легких и восстанавливала нормальную массу сердца. Кроме того, снижалось число фибробластов и отложение внеклеточного матрикса.
Помимо прочего, ученые проанализировали данные из Британского Биобанка, чтобы найти связь между потерей Y-хромосомы в лейкоцитах и риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Выяснилось, что потеря Y-хромосомы в лейкоцитах повышает риск смерти от всех сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин на 0,54 процента при повышении доли лейкоцитов без Y-хромосомы на один процент (р = 0,0010). При дополнительном учете нескольких переменных анализ показал, что у мужчин, у которых доля лейкоцитов без Y-хромосомы превышала 40 процентов, риск смерти от любого заболевания сердечно-сосудистой системы во время наблюдения (в среднем 11,5 лет) повышался на 31 процент (р = 0,0382).
Наиболее частыми заболеваниями, которые привели к смерти, стали гипертоническую болезнь, сердечная недостаточность, застойная сердечную недостаточность, аневризма и расслоение аорты. В расширенных анализах ученые не нашли связи между потерей Y-хромосомы и полиэтиологическими заболеваниями сердца, приводящим к сердечной недостаточности. Однако потерю Y-хромосомы связали со смертью, вызванной заболеваниями аорты и периферических артерий (р = 0,0082).
Таким образом, ученые считают, что между мозаичной потерей Y-хромосомы в клетках крови и возрастной сердечной дисфункцией у мужчин существует причинно-следственная связь. Она проявляется в повышении фибротической активности сердечных макрофагов без Y-хромосомы, которая приводит к пролиферации и активации сердечных фибробластов и чрезмерной выработке соединительной ткани. По словам ученых, дальнейшие исследования стоит сосредоточить на доказательстве подобных связей непосредственно на людях, чтобы в будущем разработать новые методы диагностики и лечения болезней сердца в пожилом возрасте.
Впрочем, это не первый случай, когда кажущиеся на первый взгляд незначимые генетические дефекты приводят к тяжелым нарушениям здоровья. Недавно мы рассказывали, что за развитие тяжелого течения инфекции золотистого стафилококка отвечает гаплонедостаточность гена OTULIN.
Слава Гоменюк
Возраст копролитов составляет от 5500 до 7000 лет
Молекулярные биологи провели метагеномное исследование четырех копролитов, обнаруженных на японском острове Хонсю. В этих древних экскрементах возрастом от 5500 до 7000 лет они обнаружили большое количество фрагментов ДНК микроорганизмов, включая кишечных бактерий, цитомегаловируса, аденовируса человека пятого серотипа, а также двух гигантских вирусов: пандоравируса и молливируса, которые поражают амеб Acanthamoeba castellanii. Кроме того, как сообщается в статье, опубликованной в журнале PLoS ONE, в копролитах сохранился генетический материал пищи древних людей: нерки и бобового растения адзуки (вигны угловатой).