Квантовое туннелирование вызвало мутации в ДНК благодаря взаимодействию с окружением

Междисциплинарная команда из биолога, химика и физика изучила влияние эффектов квантового туннелирования на появление мутаций в паре «Г — Ц» молекулы ДНК. Они усовершенствовали теоретический подход к описанию таутомеризации пары, приняв во внимание квантовый характер не только самой реакции, но и взаимодействия системы с окружением, в частности, диссипации и декогеренции. В результате авторы выяснили, что старые модели на четыре порядка недооценивали вероятность возникновения мутации в ДНК. Исследование опубликовано в Communications Physics.

Двойная спираль ДНК построена таким образом, чтобы случайно заменить один нуклеотид на другой было практически невозможно. Пары «аденин — тимин» («А — Т») и «гуанин — цитозин» («Г — Ц») одинаковы по размеру, и если на одной цепи окажется неподходящее азотистое основание, пара нуклеотидов получится слишком большой или слишком маленькой — и ее быстро заметят и заменят белки системы репарации. Тем не менее, мутации в ДНК регулярно происходят, и механизмы этого процесса до сих пор не вполне понятны.

Один из них предложили еще Уотсон и Крик в своей статье 1953 года — той самой, в которой они впервые описали модель двойной спирали. Они рассуждали так. Две цепи ДНК держатся друг за друга с помощью водородных связей — атомы водорода на одном нуклеотиде с частичным положительным зарядом притягиваются к атомам кислорода или азота на другом нуклеотиде с частичным отрицательным зарядом. И можно себе представить, что атом водорода «перепрыгнет» на другую сторону связи, с одного нуклеотида на другой. Получится необычный нуклеотид с лишним водородом. А если так сделают два водорода сразу, в противоположных направлениях, то получится таутомерный нуклеотид — с тем же набором атомов, что и раньше, но один из водородов окажется не на своем месте.

Дальше, перед делением клетки, фермент ДНК-полимераза копирует ДНК: разделяет цепи и к каждой достраивает пару. И можно себе представить, что к таутомерному нуклеотиду полимераза подберет необычную пару. И вместо «Г — Ц», например, получится «Г* — Т». А в следующем раунде деления полимераза снова будет достраивать пары к нуклеотидам, и напротив Т окажется А. Так, предполагали Уотсон и Крик, могут появляться мутации.

О том, работает ли этот механизм в реальных клетках, биохимики спорят до сих пор. Одни утверждают, что это маловероятное событие, поскольку время жизни таутомерных нуклеотидов меньше, чем цикл работы ДНК-полимеразы. А значит, скорее всего, к тому моменту, когда она будет подбирать пару к конкретному нуклеотиду, его водороды уже успеют вернуться в исходное положение. Другие, наоборот, подсчитывают, что таутомерные формы могут быть очень стабильны. К тому же, некоторые ученые уже заставали ДНК-полимеразу за присоединением А к Ц, причем, судя по форме неканоничной пары, один из ее участников был таутомеризован.

Биолог Луи Слокомб (Louie Slocombe), химик Марко Сакки (Marco Sacchi) и физик Джим Аль-Халили (Jim Al-Khalili) из Университета Суррея объединили свои усилия, чтобы понять, как происходит обмен протонами с точки зрения квантовой физики. В отличие от своих предшественников, они наделили квантовыми свойствами не только сами протоны, но и связь между ними и окружением, применив подход, используемый в физике открытых систем. Ученые показали, что в таком подходе время жизни таутомерных пар вообще не имеет значение, поскольку оно слишком мало, и из-за квантовых процессов двойной перенос протонов происходит постоянно и повсеместно. Их расчеты показали, что вероятность встретить нуклеотидные пары в таутомерном состоянии существенно выше, чем считалось ранее, и этот факт может иметь далеко идущие последствия для понимания механизма генетических мутаций.

Химические реакции обычно сопровождаются перестройкой и перемещением нескольких атомов внутри и между молекулами. Тем не менее этот процесс можно параметризовать всего одной переменной, которую называют координатой реакции. Если построить зависимость потенциальной энергии всей системы от этой координаты, то можно увидеть барьер, разделяющий состояния с исходными веществами и продуктами реакции.

В классическом подходе реагенты не могут преодолеть этот барьер без энергии, подводимой извне в виде тепла. Квантовая механика же позволяет частицам туннелировать через такие барьеры. Более того, при этом возможна ситуация, когда система находится в суперпозиции начального и исходного состояний. Важную роль при этом играет взаимодействие с окружением. Оно не только активирует реакцию с помощью передачи молекулам энергии, но и вызывает диссипацию (то есть необратимую потерю энергии) и декогеренцию (то есть разрушение квантовой суперпозиции или случайное изменение ее фазы).

Чтобы аккуратно учесть все эффекты, авторы использовали подход открытых квантовых систем. В частности, они переписали уравнение Калдейры — Лэггетта применительно к функции Вигнера, включив в него помимо обычной шрёдингеровской эволюции члены, ответственные за диссипацию и декогеренцию. При этом ученые представили окружающую среду (резервуар) в виде бесконечного множества квантовых гармонических осцилляторов. Они учли ее степени свободы с помощью адаптированного Фейнманом и Верноном формализма интегралов по траекториям. Исследователям также пришлось применить к выведенному уравнению низкотемпературную модификацию, чтобы избежать ограничений, изначально присутствовавших в теории Калдейры — Лэггетта.

Решая задачу для квантовой системы, погруженной в водную среду при температуре 300 кельвин, авторы выяснили, что скорости прямой и обратной реакции двойного переноса протонов в паре «Г − Ц» равны 7,61 × 10⁵ и 1,69 × 10¹³ обратных секунд, соответственно. Времена жизни реагентов и продуктов реакции составили 9,11 × 10⁻⁷ и 4,09 × 10⁻¹⁴ секунд соответственно, что на пять порядков меньше, чем предсказывают классические модели. Фактически, это говорит о том, что переходы между двумя состояниями происходят очень быстро, а значит к моменту подбора пары ДНК-полимеразой система «Г − Ц» придет в термодинамическое равновесие.

Проинтегрировав предельную функцию Вигнера по соответствующему объему фазового пространства, ученые расчитали, что вероятность встретить пару «Г − Ц» в таутомерном состоянии при температуре 300 кельвин составляет примерно 0,17 процентов, что на четыре порядка больше классического значения. Другими словами, перенос протонов вполне может играть гораздо более важную роль в мутации ДНК, чем предполагалось до сих пор. Такая колоссальная разница заставит биологов по новому взглянуть на роль механизма мутаций, предложенного Уотсоном и Криком.

Физики проверили устойчивость эффекта к различным модификациям условий. Так, оказалось, что туннельная поправка остается существенной, даже если высота реакционного барьера вырастет в полтора раза. Кроме того, температурная зависимость туннельного эффекта оказалась чувствительной к изотопным изменениям, а именно к замене водорода на дейтерий. Это значит, что эффект можно проверить экспериментально, если сравнивать скорости реакций с участием разных изотопов при низких температурах, когда туннелирование остается единственным механизмом их протекания. Отличительным признаком эффекта при этом станет независимость отношения скоростей реакций от температуры.

Физики уже научились видеть эффекты туннелирования в реакциях таутомерии. Ранее мы рассказывали, как польские ученые обнаружили их при низкотемпературных превращениях в молекулах тиомочевины.

Марат Хамадеев, Полина Лосева