Липидные медиаторы помешали макрофагам фагоцитировать пневмококки
Ученые установили, что при повышенной концентрации эпоксиэйкозатриеновых кислот (ЕЕТ) — медиаторов активности иммунной системы — макрофаги хуже распознают пневмококки и не фагоцитируют их. При этом эксперименты in vivo показали, что антагонист рецептора ЕЕТ восстанавливает фагоцитоз до нормального уровня. Потенциально эта регуляция может стать основой для лечения пневмонии без использования антибиотиков. Исследование опубликовано в Journal of Clinical Investigation.
Высокая активность иммунного ответа организма на патоген может повредить клетки и ткани хозяина. Чтобы этого не произошло, макрофаги секретируют специальные медиаторы, способные как усиливать воспаление, так и снижать его. К таким медиаторам относятся эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET), которые обладают высокой противовоспалительной активностью. Чтобы контролировать ее уровень, макрофаги также секретируют эпоксигидролазу, которая гидролизует ЕЕТ до менее активной формы — дигидроксиэйкозатриеновых кислот. Таким образом, эпоксигидролаза играет важную физиологическую роль в регулировании уровней липидных сигнальных молекул. Тем не менее до сих пор непонятно, как эти молекулы влияют на активность и чувствительность к патогенам самих макрофагов.
Группа ученых из Национального института здоровья под руководством Ли Хуна (Li Hong) исследовала регуляцию скорости выведения из организма (клиренса) бактерий при пневмонии с помощью EET и эпоксигидролазы. Для экспериментов in vivo авторы использовали мышей с нокаутированным геном эпоксигидролазы, то есть с повышенным количеством эпоксиэйкозатриеновых кислот, для in vitro — альвеолярные макрофаги этих же животных.
Поскольку гидролазы активно экспрессируются в ответ на присутствие липополисахаридов (компонента оболочки грамотрицательных бактерий), необходимо было выяснить, как отсутствие этого фермента и повышенная концентрация EET влияет на скорость выведения патогенных бактерий из организма. Для этого исследователи ввели три штамма, вызывающие пневмонию: грамположительные Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus и грамотрицательные Klebsiella pneumoniae. Эксперимент проводили на группах мышей от пяти до десяти особей. Уже через 12 часов после введения количество пневмококка было гораздо выше контрольной группы (p < 0,05) , при этом количество бактерий других штаммов оставалось одинаковым. Далее мышам вводили синтетическую молекулу EEZE — антагониста рецептора EET. Это повышало клиренс S. pneumoniae до уровней дикого типа. А флуоресцентное окрашивание подтвердило, что макрофаги испытуемой группы мышей гораздо хуже фагоцитируют пневмококки, чем макрофаги мышей дикого типа.
Авторы работы считают, что селективность фагоцитоза при повышенных концентрациях ЕЕТ может быть вызвана изменениями в образ-распознающих рецепторах на поверхности иммунной клетки. Эксперименты на клеточных культурах макрофагов in vitro показали, что пептидогликан, который находится в составе клеточной оболочки S. pneumoniae, вызывает повышение уровня EET у исследуемых образцов (p < 0,05). А при анализе уровня мРНК цитокинов ученые обнаружили, что отсутствие эпоксигидролазы привело к снижению уровня провоспалительных цитокинов и рецепторов распознавания паттернов, в частности, к пептидогликану (p < 0,05). Более того, в нокаутированных макрофагах снизилось количество белков, активирующих фагоцитоз в клетке, в частности Rac1 и Cdc42 (p < 0,05).
Чтобы определить, могут ли эпоксиэйкозатриеновые кислоты в макрофагах человека регулировать продукцию цитокинов, экспресиию рецепторов и фагоцитоз, биологи добавили в среду к альвеолярным макрофагам человека повышенную концентрацию EET. Выяснилось, что даже в макрофагах человека эпоксиэйкозатриеновые кислоты снижают активность фагоцитоза, снижают синтез цитокинов и рецепторов (p < 0,05).
Вместе все эти данные показывают, что эпоксигидролаза необходима для максимально эффективного иммунного ответа организма на патогенную бактерию Streptococcus pneumoniae. Ранее ученые предлагали использовать ингибиторы эпоксигидролазы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, авторы данного исследования предостерегают, что увеличение концентрации EET может отрицательно влиять на эффективность врожденного иммунитета. Тем не менее, борьба с патогенными бактериями с помощью регуляции иммунного ответа может стать потенциально новым подходом к лечению пневмонии.
Ученые уже давно пытаются обойти резистентность бактерий к антибиотикам: находят слабые места во внешней мембране кишечной палочки, направляют к бактериям фагов, которые отбирают гены устойчивости. А в другой работе выяснили, что при борьбе бактерий с бактериофагами они становятся уязвимыми для антибиотиков.
Анастасия Сверкунова
А также снизила массу тела
Систематический обзор и метаанализ малазийских ученых показал, что у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), которые более 45 дней придерживались кетогенной диеты, наблюдалось значительное улучшение профиля половых гормонов. Как сообщается в Journal of the Endocrine Society, у женщин снижалось соотношение лютеинизирующего гормона к фолликулостимулирующему, снижался уровень свободного тестостерона и повышалось содержание глобулина, связывающего половые гормоны. Также во всех исследованиях у женщин значительно снижался вес. При СПКЯ у женщин повышается уровень андрогенов в крови, из-за чего не происходит овуляция (что приводит к бесплодию) и могут появляться мужские вторичные половые признаки. Также они подвержены высокому риску центрального ожирения, рака эндометрия и сердечно-сосудистых осложнений. Для лечения СПКЯ используют комбинированные оральные контрацептивы, антиандрогенные препараты и индукторы овуляции, однако для лечения ожирения врачи рекомендуют вносить изменения в образ жизни, в том числе менять рацион питания и увеличивать физическую активность. В последнее время кетогенная диета рассматривается как эффективный способ снижения массы тела, что могло бы стать эффективным методом терапии СПКЯ. Кроме того, воздействие на массу и количество жира могло бы косвенно влиять на уровень половых гормонов. Различные исследования находили полезные эффекты кетогенной диеты у женщин с СПКЯ, однако глобальных анализов ее эффективности не проводилось. Карниза Халид (Karniza Khalid) с коллегами из Национального института здоровья Малайзии провела систематический обзор и метаанализ семи исследований, которые были посвящены влиянию кетогенной диеты на уровень половых гормонов у женщин с СПКЯ. Общая выборка составила 170 человек, четыре исследования проведены в Италии, два в Китае и одно в США. Соблюдение диеты контролировалось путем определения кетоновых тел в моче или крови в четырех исследованиях, консультированием или напоминание по телефону в двух исследованиях и записями о питании в одном исследовании. Во всех исследованиях диета длилась не менее 45 дней. Метаанализ показал значительную связь между кетогенной диетой и снижением соотношения лютеинизирующего гормона к фолликулостимулирующему (р < 0,001) в популяции из 112 испытуемых. В этой же когорте наблюдалось снижение уровня свободного тестостерона (р < 0,001). Кроме того, ученые обнаружили статистически значимое увеличение уровня глобулина, связывающего половые гормоны после применения кетогенной диеты (р = 0,002). При этом уровень прогестерона никак не менялся. Также наблюдалась значительная потеря веса при кетогенной диете (р < 0,001). Результаты этого метаанализа, в котором оценивались доказательства связи между кетогенной диетой и уровнем репродуктивных гормонов у женщин с СПКЯ, могут стать основой для более глобальных и фундаментальных исследований в области лечения заболевания, а также привлечь внимание эндокринологов к такому подходу терапии. Яичники могут поражать и другие болезни — например, эндометриоз. Недавно мы рассказывали, что за это состояние может быть ответственна фузобактериальная инфекция.