Самособирающиеся наночастицы упростили доставку лекарства к опухоли

Китайские ученые нашли новый способ эффективной доставки лекарств к опухолям: гидрофобные предшественники лекарств собираются в наночастицы, которые разрушаются только при одновременном действии липаз и глутатиона раковых клеток, не затрагивая при этом здоровые клетки. Кроме того, наночастицы с большой массовой долей действующего вещества оказались эффективнее и безопаснее чистого вещества при испытаниях in vivo. Работа опубликована в Journal of Medicinal Chemistry.

Недостаточная растворимость лекарственных средств, токсичность, вызванная действием лекарства на здоровые клетки организма, малый процент добравшегося до цели вещества — все это известные проблемы современной химиотерапии. К настоящему времени ученые разработали несколько стратегий улучшения точечности и полноты доставки лекарств к раковым опухолям. Одной из таких стратегий является использование нанопереносчиков, однако их нестабильность часто приводит к преждевременному распаду и малой эффективности доставки лекарства. Другая стратегия — использование так называемых пролекарств, которые активируются под действием глутатиона, в избытке содержащегося в раковых клетках, но в этом случае часто возникает проблема слишком быстрого выведения лекарства из организма.

Чжунгуи Хе (Zhonggui He) и Джин Сун (Jin Sun) из Фармацевтического университета Шэньяна и Кэнъитиро Камеи и Университета Киото вместе с группой химиков и биологов предложили объединить два подхода к улучшению свойств противораковых лекарств и синтезировать самособирающиеся наночастицы на триглицеридном остове, которые бы переносили один из распространенных препаратов химиотерапии доцетаксел в виде пролекарства и разрушались только в раковых клетках.

Химики начали с синтеза пролекарства на основе доцетаксела. Исходя из уже известных способов активации пролекарств, они ввели в молекулу дисульфидный мостик, разрушающийся под действием избытка глутатиона в раковых клетках (здоровые клетки синтезируют меньше глутатиона). Кроме того, они решили использовать триглицеридный фрагмент, содержащий два остатка жирных кислот для увеличения гидрофобности молекулы и, соответственно, вероятности самосборки наночастиц. Ученые использовали стеариновую, олеиновую и линолевую жирные кислоты (они отличаются числом двойных связей в структуре) для получения трех пролекарств. 

Оказалось, что полученные соединения действительно самоорганизуются в наночастицы в водном растворе. А компьютерная симуляция показала, что чем больше двойных связей в структуре молекулы, тем эффективнее она взаимодействует с себе подобными. Ученые затем провели эксперименты по разрушению наночастиц и активации пролекарства. В качестве аналога глутатиона они использовали дитиотриэтол (DTT). Оказалось, что все три вида наночастиц частично выделяют действующее вещество в присутствии только одного из стимулов. Однако если липаза и DTT присутствовали в растворе одновременно, наночастицы разрушались, а доцетаксел быстро выделялся в свободной форме. Интересно, что наиболее стабильными при действии DTT оказались наночастицы с наибольшим количеством двойных связей, что объясняется их большей энергией самосборки и устойчивостью.

Ученые затем взялись за исследования цитотоксичности. Они протестировали наночастицы на трех клеточных линиях: здоровых гепатоцитах человека (L02), клетках карциномы груди (4T1) и рака простаты (RM-1) мышей. Оказалось, что из-за медленной активации пролекраства цитотоксичность наночастиц для раковых клеток снижена по сравнению с токсичностью доцетаксела. Цитотоксичность по отношению к здоровым клеткам была также заметно снижена для наночастиц. Тем не менее, индекс селективности, показывающий селективность лекарств к раковым клеткам, был в итоге заметно выше для наночастиц, чем для чистого доцетаксела. А пролекарство на основе линолевой кислоты показало наилучшие параметры цитотоксичности.

Далее биологи протестировали наночастицы на лабораторных крысах с раком простаты. Все измерения проводились для группы мышей, получавших синтезированные пролекарства, чистый доцетаксел и контрольной группы. Объем опухоли быстрее уменьшался при лечении наночастицами, чем доцетакселом. Кроме того, потеря веса у мышей, получавших наночастицы, оказалась незначительной, в отличие от лечившихся доцетакселом. Так авторы показали эффективность наночастиц для доставки действующего вещества в раковые опухоли. При этом массовая доля действующего вещества в полученных наночастицах была больше (более 40 процентов), чем в описанных и опробованных ранее (менее 10 процентов). Также наблюдалась низкая токсичность для здоровых клеток организма. Кроме того, ученые показали, как наличие двойных связей благоприятно влияет на устойчивость наночастиц и улучшает показатели цитотоксичности и фармакокинетики. Они надеются, что разработанный подход повлияет на развитие методов таргетной терапии.

Несмотря на то, что работа китайских ученых впервые показала возможности успешной таргетной доставки лекарств в наночастицах с таким большим содержанием действующего вещества, ранее уже предпринимались менее успешные попытки использования других видов наночастиц для этих же целей.

Михаил Бойм