Старение мозга людей и мух объединила работа 50 генов
Сравнительный анализ РНК клеток префронтальной коры человека и тканей головы дрозофилы позволил определить 50 консервативных генов, связанных со старением, — говорится в исследовании, опубликованном в журнале PLoS One. Данные об экспрессии этих генов позволили достоверно предсказать возраст владельца при помощи алгоритмов машинного обучения. На основе экспрессии также удалось классифицировать образцы по возрастным группам с точностью 93 процентов для дрозофилы и 88 процентов для человека. Эти результаты показывают консервативные гены старения, при помощи которых этот процесс можно будет исследовать на модельных организмах.
Биологи стараются изобрести «лекарство от старости», однако становится все более очевидно, что бороться эффективнее с отдельными проявлениями старения. Так, например, преклонный возраст — это самый большой фактор риска при развитии нейродегенеративных заболеваний. В свою очередь на него влияет экспрессия генов: например, белков межнейронной передачи или сигналов клеточной гибели. Чтобы исследовать консервативные (сохраняющиеся в эволюции) процессы старения в мозге, можно провести сравнительный анализ между эволюционно далекими видами — их общие признаки можно будет считать консервативными и использовать для дальнейших исследований.
Именно так и поступили исследователи из Университета Айовы под руководством Джо Уэбба (Joe L. Webb) и Симона Мо (Simon M. Moe). Они проанализировали данные о работе генов в клетках префронтальной коры человека и клетках тканей головы дрозофилы (мозга и зрительной системы). Биологи использовали данные статей из открытых источников, которые содержали РНК-секвенирование (транскриптом) нужных тканей у здоровых субъектов, для которых был известен возраст. Транскриптомы для анализа состояли из большого количества коротких РНК-прочтений, которые прошли фильтр по достоверности прочтения каждого нуклеотида.
Полученные последовательности выровняли на геномы соответствующих организмов — то есть сопоставили последовательности секвенирования всей совокупности ДНК клеток и определили ген, к которому относится фрагмент. Далее все образцы случайным образом разделили на тренировочные и тестовые данные для нескольких видов моделей машинного обучения. Алгоритмы решал регрессионную задачу — то есть по данным секвенирования предсказывал возраст человека или мухи. Лучше всех справился алгоритм XGBoost: для человека его точность была 80 процентов, а для мухи — 93. Именно его и выбрали для последующего анализа.
Все гены ранжировали по степени корреляции их экспрессии с возрастом от самой сильной корреляции к самой слабой. И у человека, и у мухи отобрали по 1000 генов, экспрессия которых сильнее всего коррелировала с возрастом. Далее в этих списках искали совпадения, чтобы определить 50 совпадающих (эволюционно консервативных) из них.
Полученные гены проанализировали при помощи баз данных, чтобы лучше понять их функции. Биологи построили карту взаимодействия генов при помощи показателя достоверности STRING, а также определили сигнальные пути, к которым относятся гены. Самыми частыми из них оказались
— универсальный сигнальный путь, отвечающий за развитие и метаболизм клеток, а также
— еще один универсальный путь, влияющий в том числе и на экспрессию. Среди генов также нашли те, что связаны с болезнями Альцгеймера и Паркинсона.
Процессы старения мозга изучают и на более близких к человеку видах. Например, недавно биологи обнаружили, что пересадка фекальной микробиоты способствует омоложению мозга старых мышей. Образцы кала от молодых мышей исследователи пересадили старым, вызвав у них улучшения в показателях иммунитета, метаболитов гиппокампа и когнитивных способностях.
Анна Муравьёва
Ученые впервые вызвали партеногенез геномным редактированием
Генетики из американских и британских университетов обнаружили, какие гены отвечают за факультативный партеногенез у дрозофил. Они внесли точечные изменения в мушиные гены, влияющие на текучесть мембран (Desat2), образование центриолей (Polo) и скорость пролиферации (Myc). Мухи-самки из созданной генетической линии успешно вступали в половое размножение, но были при этом способны к партеногенезу как минимум на протяжении двух поколений. Исследование опубликовано в журнале Current Biology. Партеногенез — развитие живых организмов из неоплодотворенной яйцеклетки — широко распространен среди животных. На филогенетическом древе чисто партеногенетические виды нередко соседствуют с практикующими «обычное» половое размножение. Иногда и вовсе удается описать спорадические случаи появления партеногенеза у отдельных представителей непартеногенетических видов. Следовательно, генетическая подоплека партеногенеза может возникать быстро по эволюционным меркам и должна быть в этом случае относительно несложной. Но конкретные молекулярные механизмы партеногенеза часто остаются нерасшифрованными. У мух, неспособных к партеногенезу, яйцо приостанавливается на стадии метафазы I мейоза, а дальнейшее развитие (завершение деления, отделение полярных телец и дальнейшие митотические деления) продолжается лишь после оплодотворения. Но встречаются и факультативно партеногенетические линии, в которых партеногенетические потомки составляют от десятых долей до десяти процентов популяции. Доктор Алексис Сперлинг (Alexis L. Sperling) из Кембриджского Университета с коллегами из американских университетов Мемфиса и Калифорнийского технологического исследовала механизм возникновения факультативного партеногенеза у мух вида Drosophila mercatorum. Генетики отобрали и секвенировали геномы и транскриптомы факультативно и облигатно партеногенетических штаммов D. mercatorum и сопоставили их между собой. При партеногенезе была изменена экспрессия 44 генов, связанных в основном с формированием центриолей и регуляцией клеточного цикла. Несмотря на то, что предки D. mercatorum и более изученной D. melanogaster разошлись более 40 миллионов лет назад, данные сравнительной геномики позволяют воссоздавать на более известном модельном объекте изменения, обнаруженные в геноме менее известного. Ученые воссоздали у D. melanogaster выявленные изменения активности генов, прибегая к CRISPR-редактированию генома, дупликациям генов, введению в геном генов антисмысловых РНК или энхансерных последовательностей. Самый высокий уровень партеногенеза был зарегистрирован в группах трансгенных D. melanogaster, у которых была повышена активность генов Polo (регулятор образования центриолей) или Myc (регулятор клеточного цикла), либо понижена активность генов Slmb (убиквитиновая лигаза, способствующая деградации Myc) и Desat2 (фермент, синтезирующий ненасыщенные жирные кислоты и регулирующий текучесть мембран). У каждого третьего облигатно партеногенетического яйца D. mercatorum полярные тельца или женские пронуклеусы вступали в митотические деления, давая начало эмбрионам (такая же картина наблюдалась в каждом восьмом случае факультативно партеногенетических линий). Количество полярных телец, способных спонтанно вступать в митоз (и тем самым формировать эмбрион) повышалось при повышении активности генов Myc и Polo. При этом многие мухи из партеногенетических линий после целлюляризации становятся недиплоидными (чаще всего, триплоидными) из-за нарушения образования веретена деления. Ученые получили 21 тысячу мух-самок D. melanogaster, гомозиготных по мутантным аллелям генов Polo, Myc и Desat2, и содержали их в отсутствии самцов. В общей сложности самки дали 143 взрослых потомка (в среднем 0,7 потомка на 100 мух), а у тех, в свою очередь, появилось два партеногенетических взрослых потомка второго поколения (1,4 процента от численности предыдущего поколения). Таким образом, линия животных, способных к партеногенезу на протяжении нескольких поколений, была впервые получена при помощи геномного редактирования. На основании полученных данных авторы предполагают следующий механизм факультативного партеногенеза. Повышение текучести мембран (цитоплазматической и мембраны эндоплазматического ретикулума) влияет на формирование центра организации микротрубочек и, следовательно, веретена деления. Его образование упрощает вступление в митоз. Такие изменения могли стать эволюционно выгодным приобретением при расселении мух в более холодные регионы (повышение текучести мембран, связанное со снижением активности десатураз, улучшает выживаемость мух при низких температурах). Впрочем, детали возникновения партеногенетических линий мух пока не до конца изучены — судя по диспропорции между небольшими изменениями в геноме и выраженным транскриптомным изменениями, часть изменений у партеногенетических D. mercatorum может носить эпигенетический характер (важность эпигенома для партеногенеза ранее была показана в эксперименте на мышах). О медийной шумихе вокруг возможности партеногенеза у человека и о генетических предпосылках к нему читайте в нашем материале «Половинка себя».