Белковый нейромедиатор заставил мышей чихать
Биологи выявили нейронный путь, который запускает у мышей рефлекс чихания, говорится в исследовании, опубликованном в журнале Cell. В этот путь вошли сенсорные нейроны обонятельной области, которые выделяли белок нейромедин B. Оказалось, что этот белок играл роль нейромедиатора и активировал потенциал следующих нейронов цепи — в ядрах тройничного нерва в спинном мозге. В свою очередь, эти нейроны передавали сигнал в головной мозг — а именно в каудальную вентральную дыхательную группу.
Чихательный рефлекс, скорее всего, появился как эволюционное приспособление для защиты от патогенов, раздражающих дыхательные пути. Кроме того, чихание — это еще и частый симптом вирусных заболеваний. Один чих способен произвести до сорока тысяч капель, содержащих вирусные частицы. Эти капли остаются в воздухе до 10 минут. Для сравнения — кашель порождает всего три тысячи капель, сохраняющихся до 5 минут. Из-за своей эволюционной древности чихание запускается примитивно и неосознанно – как рефлекс.
У людей и кошек за чихание в спинном мозге отвечает ядро тройничного нерва в стволе мозга. Еще в прошлом веке биологи показали, что раздражение этой зоны заставляет испытуемых бесконтрольно чихать. Эта область анатомически соответствует рецептивной зоне решетчатого нерва, обеспечивающего чувствительность слизистой носа (то есть передающего сигнал от чувствительных нейронов к нейронам мозга). Этот факт позволяет предположить, что сигнал о чихании проходит путь через чувствительные нейроны — вставочные нейроны решетчатого нерва — вентромедиальное ядро тройничного нерва.
Биологи из медицинского колледжа Вашингтона в Сент-Луисе под руководством Фэнсяня Ли (Fengxian Li) исследовали путь, по которому сигнал о чихании достигает мозга мышей. Для этого им пришлось создать мышиную модель чихания: ведь животные чихают не совсем как люди, и характерное «Апчхи!» услышать можно не всегда. Мышей поместили в камеры, где распыляли капсаицин (вещество, придающее остроту красному перцу) или гистамин (медиатор аллергической реакции). При этом все звуки, которые издают мыши, записывались. Оказалось, что и капсаицин, и гистамин заставляют мышей производить определенный звуковой паттерн. Измерение колебаний объема легких и контрольный эксперимент с блокадой решетчатого нерва подтвердили, что мыши действительно чихают.
Заставив мышей чихать, биологи взялись за поиски первых звеньев нейронной цепи рефлекса. Среди всех чувствительных нейронов выделяют две группы: тонкие (воспринимают болевые стимулы) и толстые (воспринимают неболевые стимулы: например, прикосновение). Ионный канал Trpv1, который запускает потенциал действия в зависимости от наличия капсаицина или гистамина, содержится только в тонких волокнах. Ученые заблокировали этот канал, промыв мышам носы раствором с токсином, чтобы проверить роль Trpv1 в передаче сигнала о чихании. Оказалось, что без этого канала мыши действительно чихали значительно меньше (p ≤ 0,001).
Так, биологи подтвердили, что на начальном этапе сигнал о чихании передается через тонкие волокна с каналом Trpv1. Следующей задачей ученых стало определение механизма, по которому эти нейроны активируют следующие клетки в цепи. Сенсорные нейроны синтезировали 4 соединения, которые могли бы играть роль нейромедиаторов при передаче сигнала. Тогда ученые выключили каждый из них поочередно. Влияние показал только один из них — нейромедин B — без него мыши не чихали. Биологам также удалось показать, что нейроны ядра тройничного нерва (упомянутого центра чихания людей и кошек) действительно выделяют нейромедин B.
Биологи предположили, что ядро тройничного нерва связано с дыхательным центром в головном мозге, ведь чихание напрямую связано с работой дыхательных мышц. Иммуноокрашивание нейронов, выделяющих нейромедин B, позволило определить, куда проецируются и передают сигнал отростки этих клеток. Оказалось, из ядер тройничного нерва отростки попадают в каудальную вентральную дыхательную группу — нижнюю область дыхательного центра. Искусственная активация этих путей между ядром тройничного нерва и каудальной вентральной дыхательной группой действительно заставила мышей чихать.
Изучение механизмов чихания сейчас важно и интересно из-за эпидемии ковида. Так, например, американские физики в прошлом году описали процесс распространения вирусных частиц при чихании. Оказалось, «радиус поражения» чихания значительно превосходит дистанцию в 1,5 метра.
Анна Муравьева
Это облегчило симптомы поражения мышц и нервов
Выращивание дрозофил с дефектом первого комплекса дыхательной цепи в среде с комбинацией 5-аминолевулиновой кислоты, гидрохлорида и железа натрия цитрата (5-ALA-HCl + SFC) увеличивает выработку АТФ за счет повышения активности второго и четвертого дыхательных комплексов. Активность первого комплекса при этом не меняется. Кроме того, у дрозофил снижалось накопление лактата и пирувата, которое происходит при дефекте первого комплекса, что, по-видимому, облегчало симптомы поражения мышц и нервов. Исследование опубликовано в Human Molecular Genetics. В митохондриях происходит окислительное фосфорилирование — многоэтапный процесс, в ходе которого окисляются восстановительные эквиваленты — восстановленные никотинамидадениндинуклеотид (НАДН) и флавинадениндинуклеотид (ФАДН2), — и вырабатывается АТФ. Происходит последовательный перенос электронов по дыхательной цепи — группе дыхательных ферментов в мембране митохондрии. Всего в цепи участвует пять комплексов дыхательных ферментов. Нарушение переноса электронов по дыхательной цепи сопровождается снижением выработки АТФ и вызывает митохондриальные заболевания. Наиболее часто «ломается» первый комплекс — НАДН-КоQ-оксидоредуктаза, или НАДН-дегидрогеназа. Его дефицит поражает органы и ткани с высокими энергетическими потребностями, таких как мозг, сердце, печень и скелетные мышцы. Обычно это проявляется тяжелыми неврологическими синдромами: например, наследственная оптическая нейропатия Лебера, синдром MELAS или синдром MERRF. Хотя первый комплекс отвечает за поступление наибольшего количества электронов в дыхательную цепь, второй комплекс — ФАД-зависимые дегидрогеназы, — работая параллельно с первым, также отвечает за вход электронов в цепь, передавая их, как и первый комплекс на убихинон (коэнзим Q). Потенциально повышение активности второго комплекса могло бы нивелировать снижение активности первого. Поскольку второй, третий и четвертый дыхательные комплексы и цитохром с содержат гемовые структуры, команда ученых под руководством Канаэ Андо (Kanae Ando) из Токийского столичного университета решили проверить, насколько эффективно будет применение предшественника гема 5-аминолевулиновой кислоты для повышения активности этих комплексов и восстановления синтеза АТФ у дрозофил с дефектом первого комплекса. Сначала ученые отключили у дрозофил ген, гомологичный NDUFAF6 и ответственный за экспрессию одного из регуляторных белков первого комплекса. У таких дрозофил мышцы были тоньше, хрупче и иннервировались хуже, чем у насекомых без нокдауна гена. Кроме того, самцы с неработающим геном погибали намного быстрее самок, и у них развивались более грубые нарушения опорно-двигательного аппарата. Затем ученые проанализировали как нокдаун гена первого комплекса влияет на экспрессию и активность других комплексов. Выяснилось, что нокдаун увеличивает экспрессию генов третьего и пятого комплексов, и снижает — четвертого. При этом активность второго и четвертого комплекса значительно повышалась после нокдауна у самок дрозофил. Ученые не обнаружили нарушений в процессах утилизации активных форм кислорода, однако у дрозофил обоих полов без работающего гена первого комплекса накапливался лактат и пируват. Чтобы проверить влияние комплекса 5-аминолевулиновой кислоты, гидрохлорида и железа натрия цитрата (5-ALA-HCl + SFC) на митохондрии дрозофил с нокаутированным геном, их выращивали в среде, содержащей этот комплекс. Такое воздействие значительно повышало уровни АТФ у самцов и самок дрозофил, при этом количество копий митохондриальной ДНК не изменялось, то есть препарат не увеличивал количество митохондрий. Экспрессия и активность дефектного первого комплекса никак не изменились, а активность второго и четвертого комплексов выросли у самцов. В целом, повышенная экспрессия генов третьего комплекса и активность второго и четвертого комплексов смягчали дефектные фенотипы. Помимо этого 5-ALA-HCl + SFC снижало накопление лактата и пирувата у самцов и самок с нокдауном гена первого комплекса, что потенциально смягчает метаболические нарушения, вызванные дефицитом первого комплекса. У самцов и самок мух-дрозофил, которых лечили 5-ALA-HCl + SFC, наблюдалось меньше дефектов опорно-двигательного аппарата, а продолжительность их жизни значительно увеличилась. Ученые рассчитывают проверить эффект такого лечения на животных с более сложным строением, чтобы подтвердить универсальность такого подхода к лечению митохондриальных нарушений. Не всегда нужна мутация, чтобы нарушить работу дыхательной цепи. Недавно мы рассказывали про то, что большое количество натрия из потребляемой соли нарушает дыхательную цепь митохондрий в регуляторных Т-лимфоцитах. Это приводит к активации аутоиммунных процессов.