Марихуана ускорила истончение коры головного мозга подростков
Психиатры выяснили, что употребление каннабиса в подростковом возрасте может приводить к изменению нормального развития мозга, преимущественно в областях префронтальной коры, богатых каннабиноидными рецепторами CB1. Исследователи обнаружили ускоренное истончение префронтальной коры мозга у подростков, которые часто курили марихуану. В работе, опубликованной в журнале JAMA Psychiatry, ученые анализировали МРТ-сканы мозга 799 подростков в 14 лет, а потом в 19 лет, чтобы оценить влияние употребления вещества.
Подростковый период характеризуется активной структурной и функциональной реорганизацией головного мозга. Префронтальная кора во время подросткового возраста меняется наиболее значительно. Эта область мозга задействована в когнитивных функциях высокого уровня, например, принятии решений, планировании, социальном взаимодействии, понимании других людей и себя. Объем серого вещества в префронтальной коре в течение детства увеличивается и достигает пика в начале подросткового возраста. Затем во время подросткового периода объем серого вещества в префронтальной коре идет на спад — это нормальный и важный процесс в развитии мозга.
Большинство людей (78 процентов) впервые пробуют марихуану в возрасте от 12 до 20 лет. Недавнее исследование продемонстрировало (на крысах) влияние каннабиса на созревание префронтальной коры. Ученые вводили крысам-самцам (в возрасте от 4 до 7 недель) тетрагидроканнабинол. Они обнаружили нарушение нормальных процессов развития нервной системы, вызванную преждевременной атрофией дендритных ветвей.
Существуют исследования с участием подростков, которые демонстрируют связь между ранним употреблением каннабиса и изменением объема в некоторых частях мозга. В 2019 году международная группа ученых показала, что у четырнадцатилетних детей, которые пробовали марихуану всего пару раз, объем серого вещества в участках мозга, относящихся к эндоканабиноидной системе, был выше, и также это было связано с повышенной тревожностью и пониженной способностью к перцептивному мышлению.
Тем не менее о том, как первые случаи потребления марихуаны влияют на изменения головного мозга, особенно в юности, известно достаточно мало. Исследования обычно проводят с участием взрослых людей, которые потребляют марихуану в течение нескольких лет, а исследования с участием подростков обычно проводят на небольших выборках и мозг участников анализируют однократно.
Теперь команда психиатров во главе с Мэтью Олбоу (Matthew D. Albaugh) из Вермонтского университета в Берлингтоне исследовала связь между употреблением каннабиса и развитием коры головного мозга на большой выборке подростков.
Ученые использовали данные крупного европейского проекта под названием IMAGEN, в котором изучались биологические, психологические и экологические факторы, влияющие на развитие мозга и психическое здоровье 2223 подростков. Психиатры сосредоточились на данных о 799 подростках (450 девушек и 349 парней), которые еще не пробовали марихуану. На момент опроса им было от 12,9 до 15,7 лет.
Пять лет спустя подростков спросили, употребляли ли они каннабис и как часто. Участники указали сколько раз они делали это за последние 12 месяцев, за последние 30 дней и за последние 7 дней, используя шкалу, в которой 0 означает никогда; 1 — 1-2 раз; 2 — 3-5 раз; 3 — 6-9 раз; 4 —10-19 раз; 5 — 20-39 раз; и 6 — более 40 раз. Также ученые провели повторное МРТ-сканирование их мозга.
Оказалось, что употребление каннабиса было связано с более выраженным истончением левой и правой дорсолатеральной префронтальной коры. Согласно данным МРТ, у тех, кто употреблял марихуану чаще, истончение в этих областях было более значительным.
Также в этих областях головного мозга наблюдалась высокая плотность каннабиноидных рецепторов CB1. Однако из-за ограничений, связанных с применением позитронно-эмиссионной томографии для подростков, авторы не могли выполнить ПЭТ-сканирование участников и были вынуждены использовать другой набор данных (от 21 мужчины в возрасте от 18 до 35 лет). Таким образом, ученые не могут с уверенностью сказать, что те области мозга, в которых наблюдалось истончение у участников исследования, действительно были богаты рецепторами CB1. Можно только утверждать, что эти области в целом богаты каннабиноидными рецепторами.
В заключении психиатры оценили участников по шкале импульсивности Барратта. Проанализировав ответы подростков, ученые предположили, что истончение областей префронтальной коры может быть связано с повышенной импульсивностью. Это подтверждают и другие исследования. Например, в 2017 году канадские ученые обнаружили связь между хроническим употреблением марихуаны и агрессивным поведением у людей с психическими расстройствами.
Исследование провели на личинках дрозофил
Японские исследователи в экспериментах с дрозофилами установили механизм влияния на нейропластичность фермента убиквитинлигазы, функции которого нарушены при синдроме Ангельмана. Как выяснилось, этот фермент в пресинаптических окончаниях аксонов отвечает за деградацию рецепторов к костному морфогенетическому белку, за счет чего устраняются ненужные синапсы в процессе развития нервной ткани. Отчет о работе опубликован в журнале Science. Синдром Ангельмана представляет собой нарушение развития, которое проявляется умственной отсталостью, двигательными нарушениями, эпилепсией, отсутствием речи и характерной внешностью. Его причиной служат врожденные дефекты фермента убиквитинлигазы Е3А (Ube3a), который присоединяет к белкам убиквитин, влияющий на их судьбу в клетке, в том числе деградацию. При синдроме Ангельмана сниженная активность Ube3a нарушает синаптическую пластичность в процессе нейроразвития, в частности элиминацию ненужных синапсов. Повышенная активность этого фермента, напротив, приводит к неустойчивости сформировавшихся синапсов и, как следствие, к расстройствам аутического спектра. Исследования постсинаптических функций Ube3a показали, что он играет роль в нейропластичности, в частности формировании дендритных шипиков. При этом, по данным иммунохимических и электронно-микроскопических исследований, в коре мозга мыши и человека этот фермент экспрессируется преимущественно пресинаптически. Учитывая высокую эволюционную консервативность Ube3a, сотрудники Токийского университета под руководством Кадзуо Эмото (Kazuo Emoto) использовали для изучения его пресинаптических функций сенсорные нейроны IV класса по ветвлению дендритов (C4da) личинок плодовой мухи дрозофилы. Число дендритов этих нейронов резко сокращается (происходит их прунинг) в первые 24 часа после образования куколки, а на последних стадиях ее развития дендриты разветвляются вновь уже по взрослому типу. Используя флуоресцентные метки различных биомаркеров нейронов, исследователи показали, что в ходе этого процесса ремоделированию подвергаются не только дендриты, но и пресинаптические окончания аксонов. Попеременно отключая разные компоненты участвующих в этих процессах молекулярных комплексов, ученые убедились, что для элиминации синапсов под действием сигнального пути гормонов линьки экдизонов необходима только Ube3a, но не куллин-1 E3-лигаза, участвующая в прунинге дендритов. Дальнейшие эксперименты с применением флуоресцентных меток и РНК-интерференции показали, что Ube3a активно транспортируется из тела нейрона в аксон двигательным белком кинезином со средней скоростью 483,8 нанометра в секунду. Создав мутантов с дефектами в различных участках Ube3a, авторы работы выяснили, что связанные с синдромом Ангельмана мутации D313V, V216G и I213T в среднем домене фермента, содержащем тандемные полярные остатки (TPRs), препятствуют его связи с кинезином и транспорту из тела нейрона в аксон. Как следствие, нарушается элиминация ненужных синапсов. Изменения в N-концевом цинк-связывающем домене AZUL и C-концевом HECT влияли на эти процессы в значительно меньшей степени. Ube3a принимает участие в убиквитинировании многих клеточных белков. Чтобы выяснить, какой из них опосредует элиминацию синапсов, авторы работы вызывали в нейронах избыточную экспрессию разных белков-мишеней Ube3a с целью насытить этот фермент и таким образом заблокировать его действие. Оказалось, что выраженные дефекты элиминации синапсов возникают при избыточной экспрессии тиквеина (Tkv) — пресинаптического рецептора к костному морфогенетическому белку (ВМР); прунинг дендритов при этом не затрагивается. Исследование нормальной экспрессии Tkv с помощью флуоресцентных меток показало, что ее уровень значительно снижается через восемь часов после начала формирования куколки. У мутантов, лишенных Ube3a, этого не происходило. Выключение гена tkv или другого компонента сигнального пути BMP — mad — восстанавливало элиминацию синапсов у таких мутантов, то есть за нее отвечает именно этот сигнальный путь. Это подтвердили, восстановив элиминацию синапсов у мутантов без Ube3a антагонистом BMP LDN193189, а также экспрессией белков Glued-DN или Dad, которые подавляют сигнальную активность Mad. Искусственное повышение пресинаптической экспрессии Ube3a в нейронах C4da вызывало массированную преждевременную элиминацию сформировавшихся синапсов и общее уменьшение синаптической передачи у личинок третьего возраста. Это происходило из-за чрезмерного подавления сигнального пути BMP. Таким образом, дефекты убиквитинлигазы Ube3a, лежащие в основе синдрома Ангельмана, приводят к избыточной активности сигнального пути BMP, вследствие чего не происходит устранение ненужных синапсов в процессе развития нервной системы. Этот сигнальный путь может послужить мишенью для разработки новых методов лечения этого синдрома, а возможно и расстройств аутического спектра, считают авторы работы. В 2020 году американские исследователи сообщили, что им удалось предотвратить развитие синдрома Ангельмана у мышей с мутацией материнской копии гена UBE3A. Для этого они с помощью системы CRISPR/Cas9 инактивировали длинную некодирующую РНК UBE3A-ATS, которая подавляет экспрессию отцовской копии UBE3A.