Новый антибиотик избавил мышей от гонореи
Ученые изменили формулу вещества, которое блокирует синтез белка в некоторых бактериях, и получили антибиотик, достаточно устойчивый, чтобы его можно было использовать для лечения животных. Чтобы вылечить мышей от гонореи, понадобилась всего одна доза лекарства, то есть полученное вещество может стать эффективным и удобным в клиническом применении средством. Работа опубликована в Nature Communications.
Устойчивые к существующим антибиотикам бактерии представляют большую опасность для людей. По оценкам ВОЗ, инфекции, вызванные такими устойчивыми патогенами, смогут уносить жизни около десяти миллионов людей в год к 2050 году, если ситуация не изменится. К опасным устойчивым бактериям, для которых нужны новые антибиотики, относят вызывающую гонорею Neisseria gonorrhoeae.
Новые антибактериальные средства предлагают нацеливать, например, на один из механизмов, который поддерживает нормальный синтез белка в бактериальных клетках, но при этом сильно отличается от аналогичного в эукариотических клетках. Зачастую рибосомы, заканчивая синтез полипептидной цепи, не могут сами «слезть» с матричной РНК и отпустить только что синтезированный белок. У бактерий на этот случай есть способы разделить застрявшие рибосомы, белок и матричную РНК, и этот механизм совсем не похож на те, которые применяют в аналогичных ситуациях клетки животных. Кроме того, у некоторых бактерий, в том числе у N. gonorrhoeae, такой механизм — единственный, и если его заблокировать, то у клеток останавливается весь процесс наработки белков, а сами бактерии погибают.
Ранее ученые описали группу веществ (ациламинооксадиозолы), которые по такому принципу снижают жизнеспособность кишечной палочки Escherichia coli. Одно из веществ этой группы связывается с рибосомами Escherichia coli и Mycobacterium smegmatis, эффективно блокируя синтез белка в клетках.
Команда ученых из нескольких университетов США под руководством Кристины Данэм (Christine Dunham) и Кеннета Кайлера (Kenneth Keiler) решила улучшить вещества этой группы так, чтобы их можно было использовать как эффективное средство против N. gonorrhoeae для лечения животных и в том числе, возможно, человека. Дело в том, что уже существующее вещество, на котором проводились предыдущие исследования, слишком нестабильно в организмах животных, быстро разлагается водой и не успевает подействовать на патогенные бактерии. Чтобы найти подходящее соединение, исследователи протестировали более 500 аналогов исходного ингибитора трансляции. Ученым удалось найти одно вещество, которое было достаточно стабильным, а также хорошо проникало в кишечную клеточную линию, что указывало на теоретическую возможность назначать лекарство животным перорально.
Соединение оказалось эффективным антибиотиком против грамположительных бактерий, а также большинства грамотрицательных, в том числе N. gonorrhoeae. Эксперименты на эукариотических клетках показали низкую токсичность.
Далее ученые перешли к экспериментам на животных моделях. Сначала здоровым мышам назначили либо одну большую дозу средства (100 миллиграмм на килограмм веса животного), либо несколько раз по 10 миллиграмм на килограмм. Убедившись, что у здоровых животных не возникло никаких нежелательных эффектов от приема антибиотика, ученые выдали по 10 миллиграмм на килограмм вещества мышам, зараженным штаммом N. gonorrhoeae, устойчивым к семи классам антибиотиков. Спустя шесть дней после приема нового антибиотика, 80 процентов мышей полностью вылечились, а у всех остальных значительно снизилось количество патогенных бактерий в половых путях.
Также исследователи подробно изучили механизм действия вещества при помощи криоэлектронной микроскопии и описали, как изменения в той или иной части соединения влияют на его эффективность. Ученые пришли к выводу, что показанное ими вещество по принципу действия сильно отличается от других классов антибиотиков, которые тоже блокируют трансляцию белка. Авторы также отмечают, что новый антибиотик особенно примечателен возможной схемой применения — лекарство требует лишь однократного приема внутрь, что могло бы быть удобно и врачам, и пациентам, и помогло бы снизить риск развития устойчивости бактерий к новому средству.
Быстро распространяющаяся устойчивость бактерий к антибиотикам давно беспокоит ученых. Подробней о проблеме резистентности, с которой все чаще сталкиваются медики, мы рассказывали в материале «Конец прекрасной эпохи».
Вера Сысоева
Также на когнитивное снижение повлияли варианты Гена APOE: аллель APOE4 его ускорила, а аллель APOE2 — замедлила
Исследователи из Колумбии и США изучили, как генотип аполипопротеина и годы образования влияют на когнитивные функции при наследственной болезни Альцгеймера. Выяснилось, что у носителей мутации PSEN1 E280A, связанной с семейной болезнью Альцгеймера, когнитивное снижение наступает раньше и развивается быстрее, если у них в то же время есть аллель APOE4, а у таких же носителей, но с аллелью APOE2, это снижение происходит медленнее. Также более медленное снижение когнитивных способностей было характерно для пациентов, которые больше лет жизни потратили на учебу, — и это к тому же ослабляло влияние особенно опасных вариантов APOE. Результаты опубликованы в Nature Communications. При семейной или наследственной болезни Альцгеймера (БА) когнитивный спад наступает рано и за несколько лет прогрессирует до слабоумия. Семейную болезнь Альцгеймера вызывают некоторые мутации, например, мутация E280A в гене мембранного белка пресенелина PSEN1. Еще один ген, влияющий на развитие и течение БА — ген белка аполипопротеина Е (APOE). Разные варианты этого гена связаны с большим или меньшим риском спорадической (ненаследственной) болезни Альцгеймера: аллель APOE4 повышает риск, а аллель APOE2 снижает его. О том, как варианты APOE влияют на развитие семейной БА известно мало. Одно небольшое исследование показало, что деменция у носителей мутации PSEN1 E280A наступает раньше, если у них есть аллель APOE4. Другое исследование не обнаружило влияния APOE4, но выявило, что аллель APOE2 задерживает клиническое начало заболевания примерно на 8 лет. Кроме того, на развитие БА влияют другие факторы: образ жизни, социально-экономические условия и другие показатели здоровья. Стефани Лангелла (Stephanie Langella) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии и США решила выяснить, как варианты APOE и количество лет учебы влияют на когнитивные показатели пациентов с наследственной БА (исследователи не выделяли отдельно высшее образование или ученую степень, а смотрели именно на число лет, уделенных образованию). Для этого они проанализировали данные 675 носителей мутации E280A и 594 пациентов, у которых этой мутации не было. Носители и неносители мутации были членами одних и тех же семей. Ученые сравнивали баллы пациентов в краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), которую используют для диагностики клинических проявлений деменции. Баллы MMSE у носителей и неносителей мутации PSEN1 E280A начинали различаться уже в возрасте 31,5 года — с этого момента когнитивные показатели носителей снижаются намного быстрее. У пациентов с мутацией E280A, у которых также была аллель APOE4 (141 человек), клиническое начало БА было более ранним, а у пациентов с мутацией E280A, но без аллели APOE4 (534 человека) — наоборот, наступало позже. Расхождения начинались в возрасте 44,3 лет — как раз во столько появляются первые признаки болезни Альцгеймера у пациентов с наследственной формой. Другая аллель, APOE2, напротив, была связана с более медленным когнитивным снижением в группе носителей PSEN1 E280A. А вот когнитивные траектории пациентов без мутации E280A были примерно одинаковыми и не зависели в от варианта APOE. Также исследователи обнаружили, что возраст начала клинических проявлений БА у пациентов с мутацией PSEN1 E280A зависел от количества лет, которые они потратили на учебу. Их когнитивные показатели снижались тем медленнее, чем больше они учились, — и это проявлялось особенно сильно у носителей аллели APOE4 и неносителей APOE2. То есть отрицательный эффект аллели APOE4 ослаблялся. Почти то же было и с неносителями мутаций, связанных с БА: более долгая учеба была связана с более высокими баллами MMSE, но здесь варианты APOE роли не играли. Пока не ясно, как именно аллель APOE4, связанная с большим риском, ухудшает течение семейной болезни Альцгеймера, и как другая аллель — APOE2 — от нее защищает. Но, как видно, большая продолжительность учебы снижает дополнительный риск. А иногда от вредного действия мутаций защищают другие мутации. Недавно исследователи обнаружили мутацию, которая отсрочила развитие семейной болезни Альцгеймера у мужчины. Это был редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Клинические проявления начались у пациента почти на 20 лет позже обычного. Мужчина был не первым счастливчиком: до этого подобный случай был с женщиной, у нее мутация была как раз в гене APOE.