Метолазон продлил жизнь нематодам
Препарат метолазон, который используют при лечении гипертонии и сердечной недостаточности, стимулировал работу митохондриальных белков-шаперонов у червей С. elegans и продлил животным жизнь. Биологи показали, что воздействие метолазона происходит посредством ионного котранспортера NKCC-1. Исследование опубликовано в журнале Biogerontology.
Клеточное старение — это механизм, который позволяет отсеивать клетки с нарушениями в делении, геномной стабильности или внутриклеточном взаимодействии. Такие клетки опасны для организма из-за риска стать раковыми и дать начало опухоли, поэтому важно избавиться от них в нужный момент. При этом клеточное старение — один из главных процессов, приводящих к изнашиванию тканей организма и общему старению тела.
На старение клеток влияет, в том числе, и нарушение функций митохондрий. Со временем митохондриальные белки теряют свою пространственную структуру, слипаются и мешают выполнению своих и чужих функций. Чтобы это предотвратить, в клетке существует ответ на неправильное сворачивание белков, который спасает митохондрии и восстанавливает пространственную структуру развалившихся белков. Накопление старых несвернутых белков вызывает активацию генов белков-шаперонов, которые помогают вернуться белкам митохондрий к нормальной структуре.
Исследователи из Городского университета Осаки под руководством Эйи Ито (Ai Ito) исследовали разные медицинские препараты, чтобы проверить их способность активировать этот ответ и предотвратить клеточное старение у червей Caenorhabditis elegans. Для этого они проверили 1131 вещество на личинках червей, у которых к одному из белков-шаперонов митохондрий была пришита зеленая метка. Таким образом по цвету флуоресценции животных биологи определяли, запустился ли ответ на неправильное сворачивание белка.
Оказалось, что из всех веществ специфически активировали этот ответ только метолазон и прениламин. Исследователи продолжили изучать только метолазон, потому что сочли прениламин не таким распространенным препаратом. Они проверили влияние разных концентраций метолазона на продолжительность жизни червей и выяснили, что препарат действительно продлевает жизнь червям (p<0,001).
Ученые показали, что увеличение продолжительности жизни происходит из-за активации митохондриального ответа на неправильно свернутые белки. Для этого они создали червей, у которых подавили активность основных участников этой системы: atfs-1 и ubl-5. У таких животных после обработки метолазоном продолжительность жизни не увеличивалась, что свидетельствует о необходимости этих компонентов для действия препарата. Связь с шаперонами митохондрий удалось показать и для лабораторной культуры человеческих клеток HeLa.
Биологи предположили, что метолазон может влиять на митохондриальный ответ через симпорт хлорида натрия. Работа этого ионного котранспортера и связана с гипертонией, для лечения которой используют метолазон. Исследователи выключили ген одного из котранспортеров NKCC-1 и показали, что без этого гена метолазон действительно не увеличивает продолжительность жизни червей.
Разваливающиеся белки митохондрий — это не единственная причина клеточного старения. На этот процесс влияют и нарушения в клеточном делении, вызванные укорочением концевых участков хромосом — теломер. Недавно мы писали, что предотвратить этот процесс помогла кислородная терапия.
Также на когнитивное снижение повлияли варианты Гена APOE: аллель APOE4 его ускорила, а аллель APOE2 — замедлила
Исследователи из Колумбии и США изучили, как генотип аполипопротеина и годы образования влияют на когнитивные функции при наследственной болезни Альцгеймера. Выяснилось, что у носителей мутации PSEN1 E280A, связанной с семейной болезнью Альцгеймера, когнитивное снижение наступает раньше и развивается быстрее, если у них в то же время есть аллель APOE4, а у таких же носителей, но с аллелью APOE2, это снижение происходит медленнее. Также более медленное снижение когнитивных способностей было характерно для пациентов, которые больше лет жизни потратили на учебу, — и это к тому же ослабляло влияние особенно опасных вариантов APOE. Результаты опубликованы в Nature Communications. При семейной или наследственной болезни Альцгеймера (БА) когнитивный спад наступает рано и за несколько лет прогрессирует до слабоумия. Семейную болезнь Альцгеймера вызывают некоторые мутации, например, мутация E280A в гене мембранного белка пресенелина PSEN1. Еще один ген, влияющий на развитие и течение БА — ген белка аполипопротеина Е (APOE). Разные варианты этого гена связаны с большим или меньшим риском спорадической (ненаследственной) болезни Альцгеймера: аллель APOE4 повышает риск, а аллель APOE2 снижает его. О том, как варианты APOE влияют на развитие семейной БА известно мало. Одно небольшое исследование показало, что деменция у носителей мутации PSEN1 E280A наступает раньше, если у них есть аллель APOE4. Другое исследование не обнаружило влияния APOE4, но выявило, что аллель APOE2 задерживает клиническое начало заболевания примерно на 8 лет. Кроме того, на развитие БА влияют другие факторы: образ жизни, социально-экономические условия и другие показатели здоровья. Стефани Лангелла (Stephanie Langella) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии и США решила выяснить, как варианты APOE и количество лет учебы влияют на когнитивные показатели пациентов с наследственной БА (исследователи не выделяли отдельно высшее образование или ученую степень, а смотрели именно на число лет, уделенных образованию). Для этого они проанализировали данные 675 носителей мутации E280A и 594 пациентов, у которых этой мутации не было. Носители и неносители мутации были членами одних и тех же семей. Ученые сравнивали баллы пациентов в краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), которую используют для диагностики клинических проявлений деменции. Баллы MMSE у носителей и неносителей мутации PSEN1 E280A начинали различаться уже в возрасте 31,5 года — с этого момента когнитивные показатели носителей снижаются намного быстрее. У пациентов с мутацией E280A, у которых также была аллель APOE4 (141 человек), клиническое начало БА было более ранним, а у пациентов с мутацией E280A, но без аллели APOE4 (534 человека) — наоборот, наступало позже. Расхождения начинались в возрасте 44,3 лет — как раз во столько появляются первые признаки болезни Альцгеймера у пациентов с наследственной формой. Другая аллель, APOE2, напротив, была связана с более медленным когнитивным снижением в группе носителей PSEN1 E280A. А вот когнитивные траектории пациентов без мутации E280A были примерно одинаковыми и не зависели в от варианта APOE. Также исследователи обнаружили, что возраст начала клинических проявлений БА у пациентов с мутацией PSEN1 E280A зависел от количества лет, которые они потратили на учебу. Их когнитивные показатели снижались тем медленнее, чем больше они учились, — и это проявлялось особенно сильно у носителей аллели APOE4 и неносителей APOE2. То есть отрицательный эффект аллели APOE4 ослаблялся. Почти то же было и с неносителями мутаций, связанных с БА: более долгая учеба была связана с более высокими баллами MMSE, но здесь варианты APOE роли не играли. Пока не ясно, как именно аллель APOE4, связанная с большим риском, ухудшает течение семейной болезни Альцгеймера, и как другая аллель — APOE2 — от нее защищает. Но, как видно, большая продолжительность учебы снижает дополнительный риск. А иногда от вредного действия мутаций защищают другие мутации. Недавно исследователи обнаружили мутацию, которая отсрочила развитие семейной болезни Альцгеймера у мужчины. Это был редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Клинические проявления начались у пациента почти на 20 лет позже обычного. Мужчина был не первым счастливчиком: до этого подобный случай был с женщиной, у нее мутация была как раз в гене APOE.