Гидрогель повысил эффективность вакцин
Иммунный ответ на вакцину может быть более сильным, продолжительным и качественным при ее подкожном введении на гидрогелевом носителе, говорится в статье в ACS Central Science. Гидрогель обеспечил более медленное высвобождение вакцинного препарата, что, как считают авторы, привело к улучшению аффинного созревания антител — антигенная специфичность оказалась в 1000 раз выше, чем при болюсном введении вакцины.
Вакцинация — простой и действенный метод профилактики инфекционных заболеваний. Чтобы вакцина была эффективной, она должна вызывать специфический иммунный ответ и накопление антител, способных бороться с конкретной инфекцией. Для этого, в свою очередь, необходима встреча специализированных клеток иммунной системы с антигеном. Однако при вакцинации общепринятыми методами иммунные клетки успевают взаимодействовать с антигеном лишь в течение одного-двух дней, в то время как при возникновении инфекции, то есть при естественной встрече с патогеном, иммунные клетки бывают подвержены влиянию антигена в течение недели, а то и двух.
Группа исследователей из Стэнфордского университета под руководством Эрика Аппеля (Eric A. Appel) предположила, что эффективность вакцинации можно повысить, если вакцинный препарат вводить не болюсно (то есть введением относительно большого объема жидкости инъекционно), а на гидрогеле подкожно. Для этого они создали полимерный многокомпонентный гель, состоящий из гидроксипропилметилцеллюлозы с пришитым додециловым остатком (HPMC−C12) и полиэтиленгликоль-b-полилактатных наночастиц. Главное достоинство гибридных гелей типа «полимер-наночастицы» заключается в нековалентном и динамичном взаимодействии полимера с наночастицами, из-за чего такие гидрогели лучше справляются с постепенным высвобождением доставляемого вещества в ткани и в целом более податливы — их можно легко ввести под кожу пациента с помощью шприца.
Для эксперимента ученые использовали два вида геля: «1:5», в котором на одну массовую долю HPMC−C12 приходилось пять долей наночастиц, и «2:10», с двумя массовыми долями HPMC−C12 на десять долей наночастиц соответственно. Как модель субъединичной вакцины использовали смесь овальбумина, играющего роль антигена, и полиинозиновой:полицитидиловой кислоты (poly(I:C)) в качестве адъюванта, которые часто применяют для усиления иммунного ответа на антиген. Авторы отмечают, что эти модельные объекты легко заменить на любые субъединичные вакцины и адъюванты.
Чтобы оценить скорость высвобождения вакцины из гидрогелевого носителя, исследователи воспользовались овальбумином с флуоресцентной меткой Alexa Fluor 647 и на мышах в течение четырех недель по изменению флуоресценции меченого овальбумина наблюдали уменьшение его количества в месте введения гидрогеля. Также ученые следили за изменением количества самого гидрогеля. Таким образом они выяснили, что период полувыведения овальбумина в геле «1:5» составляет 3,4 дня, а для геля «2:10» — 7,7 дня, что говорит о действительно относительно медленном высвобождении вакцинного препарата из носителя, причем более устойчивым оказался гидрогель «2:10».
Об эффективности вакцины позволяет судить качество вызванного ею иммунного ответа. В данном случае его оценивали по концентрации антител к овальбумину в сыворотке крови мышей после подкожного введения вакцины на гидрогеле и болюсным методом. Оказалось, что пиковая концентрация овальбумин-специфичных антител была в два-три раза выше у мышей, которым ввели вакцину на гидрогеле. Также исследователи отмечают, что гидрогелевый носитель сам по себе проявил слабые адъювантные свойства, при этом не удалось обнаружить ни антител к составным частям гибридного гидрогеля в крови мышей, ни заметных рубцовых изменений в местах подкожного введения вакцины на гидрогеле.
Наиболее примечательное открытие заключается в том, что аффинность (то есть прочность связывания с антигеном) поликлональной популяции антител из сыворотки крови мышей, которым вводили вакцину на гидрогелевом носителе, оказалась в 1000 раз выше, чем у мышей, вакцинированных болюсным введением препарата, причем как для геля «1:5», так и для геля «2:10». Авторы объясняют это тем, что более длительное взаимодействие антигенпрезентирующих клеток с вакциной увеличивает и период аффинного созревания антител, приводя к более эффективному иммунному ответу.
Ученые делают акцент на том, что предложенный гибридный полимерный носитель удобен для использования с любыми субъединичными вакцинами совместно с адъювантами, что оставляет широкий простор для дальнейшего изучения этого метода доставки вакцинного препарата.
Гидрогелям давно ищут применение в биомедицине и вполне успешно находят. С их помощью уже научились создавать объемные модели органов с живыми клетками, а не так давно прошел первую фазу клинических испытаний гидрогель VentriGel, улучшающий работу сердца после инфаркта миокарда.
Наталия Миранда
Также на когнитивное снижение повлияли варианты Гена APOE: аллель APOE4 его ускорила, а аллель APOE2 — замедлила
Исследователи из Колумбии и США изучили, как генотип аполипопротеина и годы образования влияют на когнитивные функции при наследственной болезни Альцгеймера. Выяснилось, что у носителей мутации PSEN1 E280A, связанной с семейной болезнью Альцгеймера, когнитивное снижение наступает раньше и развивается быстрее, если у них в то же время есть аллель APOE4, а у таких же носителей, но с аллелью APOE2, это снижение происходит медленнее. Также более медленное снижение когнитивных способностей было характерно для пациентов, которые больше лет жизни потратили на учебу, — и это к тому же ослабляло влияние особенно опасных вариантов APOE. Результаты опубликованы в Nature Communications. При семейной или наследственной болезни Альцгеймера (БА) когнитивный спад наступает рано и за несколько лет прогрессирует до слабоумия. Семейную болезнь Альцгеймера вызывают некоторые мутации, например, мутация E280A в гене мембранного белка пресенелина PSEN1. Еще один ген, влияющий на развитие и течение БА — ген белка аполипопротеина Е (APOE). Разные варианты этого гена связаны с большим или меньшим риском спорадической (ненаследственной) болезни Альцгеймера: аллель APOE4 повышает риск, а аллель APOE2 снижает его. О том, как варианты APOE влияют на развитие семейной БА известно мало. Одно небольшое исследование показало, что деменция у носителей мутации PSEN1 E280A наступает раньше, если у них есть аллель APOE4. Другое исследование не обнаружило влияния APOE4, но выявило, что аллель APOE2 задерживает клиническое начало заболевания примерно на 8 лет. Кроме того, на развитие БА влияют другие факторы: образ жизни, социально-экономические условия и другие показатели здоровья. Стефани Лангелла (Stephanie Langella) из Гарвардской медицинской школы вместе с коллегами из Колумбии и США решила выяснить, как варианты APOE и количество лет учебы влияют на когнитивные показатели пациентов с наследственной БА (исследователи не выделяли отдельно высшее образование или ученую степень, а смотрели именно на число лет, уделенных образованию). Для этого они проанализировали данные 675 носителей мутации E280A и 594 пациентов, у которых этой мутации не было. Носители и неносители мутации были членами одних и тех же семей. Ученые сравнивали баллы пациентов в краткой шкале оценки психического статуса (MMSE), которую используют для диагностики клинических проявлений деменции. Баллы MMSE у носителей и неносителей мутации PSEN1 E280A начинали различаться уже в возрасте 31,5 года — с этого момента когнитивные показатели носителей снижаются намного быстрее. У пациентов с мутацией E280A, у которых также была аллель APOE4 (141 человек), клиническое начало БА было более ранним, а у пациентов с мутацией E280A, но без аллели APOE4 (534 человека) — наоборот, наступало позже. Расхождения начинались в возрасте 44,3 лет — как раз во столько появляются первые признаки болезни Альцгеймера у пациентов с наследственной формой. Другая аллель, APOE2, напротив, была связана с более медленным когнитивным снижением в группе носителей PSEN1 E280A. А вот когнитивные траектории пациентов без мутации E280A были примерно одинаковыми и не зависели в от варианта APOE. Также исследователи обнаружили, что возраст начала клинических проявлений БА у пациентов с мутацией PSEN1 E280A зависел от количества лет, которые они потратили на учебу. Их когнитивные показатели снижались тем медленнее, чем больше они учились, — и это проявлялось особенно сильно у носителей аллели APOE4 и неносителей APOE2. То есть отрицательный эффект аллели APOE4 ослаблялся. Почти то же было и с неносителями мутаций, связанных с БА: более долгая учеба была связана с более высокими баллами MMSE, но здесь варианты APOE роли не играли. Пока не ясно, как именно аллель APOE4, связанная с большим риском, ухудшает течение семейной болезни Альцгеймера, и как другая аллель — APOE2 — от нее защищает. Но, как видно, большая продолжительность учебы снижает дополнительный риск. А иногда от вредного действия мутаций защищают другие мутации. Недавно исследователи обнаружили мутацию, которая отсрочила развитие семейной болезни Альцгеймера у мужчины. Это был редкий вариант гена RELN — H3447R или RELN-COLBOS. Клинические проявления начались у пациента почти на 20 лет позже обычного. Мужчина был не первым счастливчиком: до этого подобный случай был с женщиной, у нее мутация была как раз в гене APOE.