Функционирует при финансовой поддержке Федерального агентства по печати и массовым коммуникациям (Роспечать)

Нарушения мозжечково-корковых путей связали с аутистическим поведением

Peter T. Tsai et al. / Nature Neuroscience, 2020

У мышей с расстройством аутистического спектра обнаружили нарушение функциональной связи между медиальной префронтальной корой и мозжечком. Как говорится в статье, опубликованной в Nature Neuroscience, эта связь начинается от коры полушарий и червя мозжечка, идет через ядра мозжечка и вентромедиальный таламус и заканчивается в медиальной префронтальной коре больших полушарий мозга. При активации этого пути мыши проявляли классические симптомы расстройства: меньше взаимодействовали с сородичами и совершали повторяющиеся действия. Напротив, стимуляция нейронов полулунной дольки мозжечка снижала асоциальное поведение, а активация нейронов в задней части червя мозжечка устраняло повторяющееся поведение у самцов мышей. Изменения структур мозга, через которые проходит этот путь, наблюдались и у людей с расстройством аутистического спектра.

Точных причин возникновения расстройства аутистического спектра (РАС) никто не знает. В материале «Дети дождя» мы рассказывали про некоторые факторы риска, которые могут привести к развитию этого расстройства. Проявляться оно может по-разному, однако два основных симптома, позволяющих врачу заподозрить расстройство у ребенка, — это сложности в общении и часто повторяющиеся действия. Например, ребенок может часами крутить офисное кресло без остановки, но не может поддержать простой диалог. Во взрослом возрасте это проявляется отсутствием хотя бы элементарной эмпатии и разделения интересов партнера по общению.

Нейрофизиологические основы РАС также до сих пор остаются малоизученными. Ряд исследований указывает на вклад мозжечковой дисфункции в развитие симптомов аутизма у мышей, в том числе из-за делеции гена Tsc1 в клетках Пуркинье. Во многих исследованиях были подробно описаны объемные изменения в задней части червя и в верхней полулунной дольке у детей с РАС; при этом они коррелировали и с тяжестью расстройства.

Питер Цай (Peter T. Tsai) с коллегами из Юго-западного медицинского центра Университета Техаса решили проверить, влияют ли нарушения активности мозжечка на работу медиальной префронтальной коры — участка мозга, который руководит когнитивными функциями у мышей с мутацией гена Tsc1 в клетках Пуркинье. Ученые предположили, что у таких мышей связь между верхней полулунной долькой мозжечка и левой прелимбической областью медиальной префронтальной коры может быть нарушена.

Чтобы изучить степень связи между поврежденным структурами и проявлениями РАС у мышей, ученые использовали метод структурной ковариации. Этот метод основан на анализе изображений функциональной или диффузионной МРТ участков мозга. При изучении группы из 94 мышиных линий с мутациями в генах, связанных с РАС, ученые выявили нарушенную структурную ковариацию между верхней полулунной долькой мозжечка и левым прелимбической областью медиальной префронтальной коры у мышей с РАС по сравнению с контрольной группой (р < 0,05).

Также ученые обнаружили повышенную частоту одиночных спайков в левой прелимбической области медиальной префронтальной коры у мышей с РАС (р < 0,0001). Такая картина указывает на снижение тормозящих эффектов мутантного мозжечка и увеличение нисходящей активности медиальной префронтальной коры.

Чтобы понять, какие еще структуры затрагивает исследуемый путь у мышей, ученые применяли методы флуоресцентного окрашивания. Они выяснили, что аксоны клеток Пуркинье, расположенных в верхней полулунной дольке, идут в зубчатое ядро мозжечка. Кроме того, при хемогенетическом ингибировании нейронов этого ядра уменьшалась частота одиночных спайков в медиальной префронтальной коре.

Так как почти все сигналы, поступающие в кору больших полушарий, проходят через таламус, ученые решили проверить, через какие области таламуса лежит путь, соединяющий мозжечок и медиальную префронтальную кору: флуоресцентный трейсер обнаружили в пределах левого таламуса.

Чтобы проверить, была ли активация нейронов в медиальной префронтальной коре под действием вентромедиального таламуса достаточной для аутистических поведенческих нарушений, ученые оптогенетически активировали нейроны таламуса. Активация каналородопсина-2 в нейронах вентромедиального таламуса, идущих в левую прелембическую область медиальной префронтальной коры, привела к увеличению частоты одиночных спайков в левой прелимбической области — это привело к проблемам в социализации и повторяющемуся поведению. А вот ингибирование этих нейронов облегчило повторяющееся поведение (р < 0,01) и улучшило социализацию (р < 0,001) у мутантных мышей. 

Ингибирование нейронов в верхней полулунной дольке или зубчатом ядре, напротив, только повышало социальную активность мышей, не влияя на повторяющееся поведение. Ученые, поэтому, предположили, что есть еще одна часть мозжечка, которая ответственна как раз за развитие повторяющегося поведения у мутантных мышей.

При ингибировании клеток Пуркинье активность нейронов в левой прелимбической области медиальной префронтальной коры увеличивалась задней части червя мозжечка. Аксоны этих клеток идут в мозжечковое ядро шатра, затем путь идет в вентромедиальный таламус и заходит в ту же проекционную область таламуса в префронтальной медиальной коре, что и путь зубчатое ядро — медиальная префронтальная кора.

Хемогенетическое ингибирование клеток Пуркинье задних отделов червя мозжечка у мышей приводило к нарушениям как социальных взаимодействий, так и к усилению повторяющегося поведения. Хотя хемогенетическая стимуляция задних отделов червя не снижала социальный дефицит, она уменьшила проявления повторяющегося поведения. Эти результаты показывают, что стимуляция клеток Пуркинье в задних отделах червя мозжечка избирательно снижает проявления повторяющегося поведения у мышей.

Дополнительно ученые решили проверить, есть ли наблюдаемые структурные изменения у людей. Анализ МРТ 285 мужчин с РАС и 368 мужчин из контрольной группы указал на значимое (р = 0,012) нарушение структурной ковариации между верхней полулунной долькой и левой прямой извилиной в префронтальной коре у людей с РАС. С помощью группового многомерного анализа изображений фМРТ в состоянии покоя удалось обнаружить нарушения в мозжечке (р < 0,001), а также изменения функциональной связи верхней полулунной дольки и медиальной префронтальной коры (р < 0,001) у восьми мужчин с РАС по сравнению с контрольной группой того же возраста.

Таким образом, связи мозжечка с медиальной префронтальной корой, изменения в которых влекут за собой нарушения поведения при РАС, начинаются из верхней полулунной дольки задней доли мозжечка и заднего отдела червя и сходятся в медиальной префронтальной коре в области проекции вентромедиального таламуса. При этом нарушение пути от верхней полулунной дольки мозжечка к медиальной префронтальная коре приводит к нарушению социальных взаимодействий, а нарушение пути от червя мозжечка к медиальной префронтальной коре играет роль в повторяющемся поведении. Эти данные в перспективе могут быть использованы для разработки нейромодулирующего лечения соответствующих проявлений РАС.

Хоть РАС и нельзя полностью вылечить, можно бороться с его симптомами, среди которых иногда бывает агрессия. Ранее мы рассказывали про умный браслет, который по сердцебиению, температуре тела и движению руки предсказывает вспышку агрессии.

Вячеслав Гоменюк

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.