Метамфетамин помог лекарствам пройти через гематоэнцефалический барьер

Ученые выяснили, что низкие дозы метамфетамина облегчают кавеолярный транспорт других веществ через гематоэнцефалический барьер. Распространяется это как на небольшие молекулы, так и на белки, а значит, метамфетамин может стать универсальным вспомогательным веществом для доставки лекарств в центральную нервную систему. Авторы статьи, препринт которой доступен на портале bioRxiv, опробовали метамфетамин в качестве дополнения к химиотерапии для лечения модели глиобластомы у мышей, и животные прожили дольше.

Центральная нервная система отделена от кровеносных сосудов гематоэнцефалическим барьером, который не дает проникнуть в мозг «посторонним» веществам. Что пускать, а что не пускать, решают клетки эндотелия, которые образуют физическую преграду, и чтобы доставить лекарства в мозг, ученые пытаются обмануть именно их.

Один из предложенных способов «протаскивать» лекарства сквозь гематоэнцефалический барьер — при помощи метамфетамина. Это наркотическое вещество в концентрации более десяти микромоль на литр нарушает (иногда необратимо) плотные контакты между эндотелиальными клетками, и в барьере появляются бреши. В небольших же дозах метамфетамин тоже увеличивает проводимость гематоэнцефалического барьера, но не физически нарушая его, а усиливая везикулярный транспорт жидкостей сквозь клетки.

Ученые из Великобритании и Ирландии под руководством Патрика Туровски (Patric Turowski) из Университетского колледжа Лондона исследовали механизм воздействия метамфетамина на гематоэнцефалический барьер. Для этого создали модель ex vivo перфузии мозга грызунов — в сонные артерии животных сразу после смерти вставляли катетеры, а яремные вены обрезали. По катетерам через мозг пропускали растворы, которые сохраняли целостность сосудистой сети и гематоэнцефалического барьера. В раствор, который вводили через один из катетеров, добавляли метамфетамин, а второй служил контролем.

Для начала убедились в целостности гематоэнцефалического барьера — для этого в сонные артерии крыс ввели краситель, который в норме не проходит через барьер. Затем в один из двух растворов добавили метамфетамин в концентрации один микромоль на литр. Через 60 минут сосудистую сеть промыли, чтобы краситель остался только там, где прошел сквозь гематоэнцефалический барьер.

В том полушарии, через которое пропускали раствор с метамфетамином, краситель прошел сквозь барьер и накопился в мозге, а во втором (контрольном) полушарии этого не произошло. С помощью электронной микроскопии обнаружили, что отростки астроцитов после воздействия метамфетамина увеличились в размерах и сжали капилляры. Плотные контакты между эндотелиальными клетками были сохранены, и краситель не накапливался в них, зато внутри этих клеток было много везикул с красителем.

Везикулы с красителем в эндотелии крыс напоминали кавеолы (мембранные впячивания), и исследователи предположили, что краситель проходил через гематоэнцефалический барьер при помощи кавеолярного эндоцитоза. Чтобы проверить это, эксперимент повторили с мышами без гена кавеолина Cav1, у которых нет кавеол, — у этих животных краситель не проникал через гематоэнцефалический барьер. Ученые заключили, что метамфетамин облегчает именно кавеолярный транспорт веществ через эндотелий.

Метамфетамин помог пройти через гематоэнцефалический барьер не только красителям — также вместе с наркотиком в мозг попали небольшие молекулы доксорубицина, который используют в химиотерапии злокачественных опухолей, и рекомбинантный белок с противоопухолевым действием афлиберцепт массой около ста килодальтон.

Наконец, действие метамфетамина на проницаемость гематоэнцефалического барьера исследовали in vivo. Мышам с моделью глиобластомы (с человеческими опухолевыми клетками) вводили доксорубицин с метамфетамином, а контрольной группе — только лекарство. Дозу рассчитали так, чтобы концентрация наркотика в крови была около одного микромоля на литр.

Животные, которым вместе с лекарством вводили метамфетамин, прожили на 25 процентов дольше (18 против 22,5 дня после инъекции опухолевых клеток), хотя вес в обеих группах снижался одинаково. Значит, метамфетамин не улучшил здоровье мышей в целом, а помог доксорубицину проникнуть к опухоли.

Авторы работы отмечают, что метамфетамин безопасен и одобрен Управлением по контролю над продуктами и лекарствами США для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности и ожирения (хотя стоит отметить, что в России вещество запрещено), а значит, его можно быстро ввести в клиническую практику в качестве универсального вспомогательного вещества.

В научных и медицинских целях пытаются использовать не только метамфетамин, но и другие наркотические вещества, например, марихуану, псилоцибин и ЛСД. В тексте «Небо в алмазах» мы рассказывали об истории использования диэтиламида лизергиновой кислоты в различных целях и о его действии на мозг.

Алиса Бахарева